Arenobufagin

Bách khoa toàn thư mở Wikipedia
Buớc tưới chuyển hướng Bước tới tìm kiếm
Arenobufagin
Arenobufagin.png
Danh pháp IUPAC5-[(3S,5R,10S,11S,13R,14S,17R)-3,11,14-trihydroxy-10,13-dimethyl-12-oxo-2,3,4,5,6,7,8,9,11,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pyran-2-one
Tên khácArenobufagin
Nhận dạng
Số CAS464-74-4
PubChem10051
Ảnh Jmol-3Dảnh
SMILES
Thuộc tính
Bề ngoàiliquid
Khối lượng riêng1.4±0.1 g/cm3
Điểm nóng chảy
Điểm sôi637.2±55.0 °C at 760 mmHg
Áp suất hơi0.0±4.3 mmHg at 25 °C
Chiết suất (nD)1.622
Các nguy hiểm
Phân loại của EUChất độc T
Nguy hiểm chínhCardiotoxic
Điểm bắt lửa219.3±25.0 °C
Trừ khi có ghi chú khác, dữ liệu được cung cấp cho các vật liệu trong trạng thái tiêu chuẩn của chúng (ở 25 °C [77 °F], 100 kPa).
Có  kiểm chứng (cái gì Có KhôngN ?)

Arenobufagin là một steroid bufanolide gây độc cho tim do con cóc Argentina Bufo arenarum tiết ra.[1] Nó có tác dụng tương tự như digitalis, chặn bơm Na +/K + trong mô tim.[2]

Nguồn[sửa | sửa mã nguồn]

Hợp chất Arenobufagin là một trong những thành phần chính của nọc độc cóc (Venenum bufonis). Nó có nguồn gốc từ da khô của những con cóc khổng lồ, chẳng hạn như Bufo gargarizans hoặc Bufo melanostictus Suhneider. Arenobufagin được tiết ra đặc biệt bởi Rhinella arenarum, được tìm thấy trong tự nhiên Nam Mỹ. Nọc độc của những loài cóc này chứa khoảng 1,75% arenobufagin.[3] Phần khác, chính, một phần của nọc độc bao gồm chủ yếu là các bufagin trông tương tự, tất cả đều là các steroid độc hại. Con cóc tạo ra nọc độc của chúng khi chúng sợ hãi, bị thương hoặc bị khiêu khích, như một cơ chế phòng thủ chống lại kẻ săn mồi của chúng

Lịch sử[sửa | sửa mã nguồn]

Arenobufagin là một thành phần của nọc độc cóc nhất định có tên là Chan'su. Trong nhiều thế kỷ, nọc độc này đã được sử dụng trong y học cổ truyền Trung Quốc trong điều trị ung thư gan. Ngoài ra, nó được báo cáo là có hiệu ứng mô phỏng trên trái tim. Nó có nguồn gốc từ chất tiết da khô của những con cóc khổng lồ. Trong một nghiên cứu năm 2013, người ta đã chứng minh rằng arenobufagin ức chế sự phát triển của một số tế bào khối u gan. Trên thực tế, hợp chất này cho thấy hoạt động chống ung thư mạnh nhất của mười lăm bufadionolides được phân lập từ Chan'su.[4]

Chức năng trong y học[sửa | sửa mã nguồn]

Như đã đề cập, arenobufagin đã được sử dụng rộng rãi trong y học cổ truyền Trung Quốc (TCM) để giải quyết vấn đề gây ung thư, vì nó ức chế sự phát triển của tế bào trong một số tế bào ung thư. Nó là một trong những hoạt chất trung tâm của nọc độc cóc để điều trị.[3] Điều này xảy ra cả ở dạng tinh khiết hoặc kết hợp với các thành phần khác, chủ yếu là các thành phần thảo dược. Nọc độc trên thực tế vẫn được sử dụng trong thực hành lâm sàng trong TCM để điều trị ung thư biểu mô tế bào gan (HCC).[5] Cho đến nay vẫn còn ít được biết về các đặc tính chống angiogen của Arenobufagin. Một studie cho thấy Arenobufagin ức chế sự hình thành ống tế bào nội mô do VEGF gây ra.[3]

Lượng tiêu thụ[sửa | sửa mã nguồn]

Trong trường hợp bình thường, arenobufagin là một chất rắn. Trong y học cổ truyền Trung Quốc, nó ăn vào bằng miệng hoặc tại chỗ, ví dụ như cho da. Người ta biết rất ít về độc tính của nó.

Độc tính[sửa | sửa mã nguồn]

Mô hình đề xuất của tương tác arenobufagin

Arenobufagin được cho là có vai trò trong việc điều hòa vận chuyển nước và chất điện giải qua màng tế bào trong điều kiện sinh lý. Kết quả thí nghiệm cho thấy Arenobufagin ức chế natri-kali adenosine triphosphatase (Na +/K + -ATPase). Nó là một trong những thuốc chặn mạnh nhất được khoa học biết đến, cùng với ouabain. Người ta đã đề xuất rằng các axit amin không tích điện và không phân cực có thể tham gia vào sự liên kết của arenobufagin với bề mặt ngoại bào của ATPase. Nếu đây là trường hợp, hạt nhân steroid của arenobufagin có lẽ cũng góp phần vào sự ràng buộc. Hơn nữa, sự hiện diện của một nhóm đường trong ouabain và sự vắng mặt của một nhóm trong arenobufagin cho thấy rằng tôi có thể nhiều lipophilic hơn ouabain và như vậy tạo thành một phức hợp ổn định hơn với bơm Na + -K +.

Bên cạnh tác dụng của nó đối với bơm Na + -K +, arenobufagin còn có một số tác dụng khác đối với tế bào, được phát hiện trong thí nghiệm với các dòng tế bào ung thư. Nó gây ra apoptosis bằng cách ủ với ty thể. Trong các tế bào được điều trị bằng nó, một tiềm năng ty thể giảm đã được phát hiện (theo cách phụ thuộc vào liều), cũng như tỷ lệ Bax/Bcl-2 cao, có liên quan đến apoptosis hoặc chết tế bào được lập trình. Sự chuyển vị Bax từ cytosol sang ty thể cũng được tìm thấy tăng lên. Ngoài những tác dụng này, arenobufagin còn gây ra những thay đổi về hình thái ở các bào quan, sự chảy máu của màng plasma, co rút màng nhân và ngưng tụ chromatin. Những quan sát này cũng chỉ ra sự xuất hiện của apoptosis. Cuối cùng nhưng không kém phần quan trọng, sự phân cắt cụ thể của poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) và giảm pro-caspase9 và 3 cũng được gây ra bằng cách điều trị bằng arenobufagin. PARP chủ yếu liên quan đến sửa chữa tế bào và chết tế bào theo chương trình. Sau khi điều trị bằng arenobufagin, một số tế bào tạo ra nhiều autophagosomelysosome, trong khi các tế bào khác trải qua quá trình apoptosis. Arenobufagin cũng dẫn đến tăng biểu hiện của LC3-II, Biclin1 (hình túi ban đầu), Atg5 (kéo dài và kết thúc), Atg9, Atg16L1 và p62/SQSTM1, tất cả các protein mà gây autophagy. Thuốc chẹn autophagy làm tăng tác dụng gây độc tế bào của arenobufagin. Bổ sung 3-MA làm tăng tỷ lệ các tế bào trong đó phân cắt PARP mở rộng và phân tách caspase-9caspase-3 bị hạn chế. Điều này chỉ ra rằng con đường autophagy bảo vệ tế bào chống lại apoptosis bởi arenobufagin. Người ta đưa ra giả thuyết rằng arenobufagin có thể ức chế con đường PI3K/Akt trong việc kiểm soát sự chết và biệt hóa tế bào để đáp ứng với các kích thích bên ngoài. Người ta thấy rằng arenobufagin ức chế các protein Akt, PDK1 và PI3K, trong khi nó kích thích protein PHEN. Nó làm điều này bằng cách thay đổi mức độ phosphoryl hóa. Tất cả các protein này có liên quan đến con đường PI3/Akt. Xa hơn nữa, arenobufagin gián tiếp ức chế mTOR -protein, có liên quan đến apoptosis cũng như autophagy.[4]

Giải độc[sửa | sửa mã nguồn]

Sự biến đổi sinh học của arenobufagin bởi Alternaria alternata dẫn đến ba chất chuyển hóa sau: 3-oxo-arenobufagin (1a),-bufarenogin (1b),[6] và 3- oxo- ψ-bufarenogin (1c) Các quá trình biến đổi sinh học bao gồm một phản ứng chính trong khi quá trình khử hydro của nhóm 3-hydroxyl diễn ra. Quá trình này được theo sau bởi quá trình đồng phân hóa.[7]

Các chất chuyển hóa khác nhau thu được từ sự biến đổi sinh học của arenobufagin bởi Alternaria Alternata

Hình thức tương tự[sửa | sửa mã nguồn]

Arenobufagin là một dẫn xuất của cái gọi là bufadienolides, nơi nó cũng có cấu trúc steroid. Một đặc điểm của bufadienolides là tất cả chúng đều chứa hai liên kết đôi trong vòng lacton.

Triệu chứng[sửa | sửa mã nguồn]

Hệ tuần hoàn[sửa | sửa mã nguồn]

Arenobufagin hoạt động giống như glycoside tim. Nó ức chế bơm natri-kali vì nó ổn định trạng thái chuyển tiếp E2-P, trong đó bơm không hoạt động. Chất vận chuyển màng thứ hai NCX chịu trách nhiệm vận chuyển 3Na/Ca, nếu Bơm Na-K không hoạt động chính xác thì nồng độ Ca bên trong tế bào sẽ tăng lên và điều này sẽ gây ra suy tim. Tuy nhiên, trong các thí nghiệm liên quan đến tác dụng chống ung thư của arenobufagin ở chuột, không tìm thấy tác dụng tiêu cực nào.

Hệ thống tiêu hóa[sửa | sửa mã nguồn]

Arenobufagin đã được chứng minh là gây ra appoptose trong các tế bào ung thư tế bào gan ở chuột, mặc dù phương pháp này không được sử dụng để chữa ung thư biểu mô tế bào gan trong y học hiện đại.

Cấu trúc-hoạt động-quan hệ[sửa | sửa mã nguồn]

Có một sự tương đồng khá lớn về cấu trúc giữa arenobufagin và glycoside tim. Các glycoside tim là các hợp chất tự nhiên được tìm thấy trong thực vật gây ra sự bất hoạt của bơm kali natri như arenobufagin. Cấu trúc steroid cụ thể liên kết với máy bơm theo cách nó ức chế quá trình bơm kali vào tế bào và natri ra khỏi tế bào. Cách liên kết chính xác với Na-K-Pump vẫn chưa được ghi nhận.

Độc tính[sửa | sửa mã nguồn]

Độc tính cấp tính[sửa | sửa mã nguồn]

Mặc dù một liều thấp arenobufagin có thể được sử dụng như một loại thuốc trị các vấn đề về nhịp tim, một liều cao có thể dẫn đến các vấn đề về tim cấp tính và thậm chí tử vong. Arenobufagin cũng độc đối với các tế bào ung thư tế bào gan, là kết quả tích cực cho cơ thể.

Phơi nhiễm mãn tính[sửa | sửa mã nguồn]

Độc tính vì phơi nhiễm mãn tính không được ghi nhận rõ ràng cho đến nay. Tuy nhiên, người ta thảo luận rằng việc tiếp xúc lâu dài với hợp chất này có thể gây ra sự phát triển của các khối u.

Xem thêm[sửa | sửa mã nguồn]

Tham khảo[sửa | sửa mã nguồn]

  1. ^ Garraffo HM, Gros EG. Biosynthesis of bufadienolides in toads. VI. Experiments with [1,2-3H]cholesterol, [21-14C]coprostanol, and 5 beta-[21-14 °C]pregnanolone in the toad Bufo arenarum. Steroids. 1986 Sep-Oct;48(3-4):251-7.
  2. ^ Cruz J dos S, Matsuda H. Arenobufagin, a compound in toad venom, blocks Na(+)-K+ pump current in cardiac myocytes. European Journal of Pharmacology. 1993 Aug 3;239(1-3):223-6. PMID 8223897
  3. ^ a ă â Li M, Wu S, Liu Z, Zhang W, Xu J, Wang Y, Liu J, Zhang D, Tian H, Li Y, Ye W. (2012). “Arenobufagin, a bufadienolide compound from toad venom, inhibits VEGFmediated angiogenesis through suppression of VEGFR-2 signaling pathway.” Biochemical Pharmacology. 83, 1251–1260
  4. ^ a ă Zhang, D. M., et al. (2013). "Arenobufagin, a natural bufadienolide from toad venom, induces apoptosis and autophagy in human hepatocellular carcinoma cells through inhibition of PI3K/Akt/mTOR pathway." Carcinogenesis 34(6): 1331-1342.
  5. ^ Tang,J. et al. (2008) “Research progress on clinical application of venenum bufonis preparation as antineoplastic drug.” China Pharmaceuticals, 17, 15-16.
  6. ^ Liu, YF et al. (2010). ‘’Purification of active bufadigenolides from toad skin by preparative reversed-phase liquid chromatography coupled with hydrophilic anteraction chromatography. J Sep Sci 33:1497-1494
  7. ^ Xing, Z et al. (2011) “Biotransformation of arenobufagin and cinobufotalin by Alternaria alternata” Biocatalysis and Biotransformation, 29(2–3): 96–101