Glycosaminoglycan

Bách khoa toàn thư mở Wikipedia
Buớc tưới chuyển hướng Bước tới tìm kiếm
Chondroitin sulfat nb R 1, R 2, R 3
Hyaluronan (-4GlcUA β 1-3GlcNAc β 1-) n

Glycosaminoglycans [1] (GAGs) hoặc mucopolysacarit [2]các polysacarit tuyến tính dài (không phân nhánh) bao gồm các đơn vị disacarit lặp lại (đường đôi). Đơn vị lặp lại (trừ keratan) bao gồm một loại đường amin (N -acetylglucosamine hoặc N -acetylgalactosamine) cùng với một loại đường uronic (axit glucuronic hoặc axit iduronic) hoặc galactose.[3] Glycosaminoglycan rất phân cực và thu hút nước; do đó chúng rất hữu ích cho cơ thể như một chất bôi trơn hoặc là một chất hấp thụ sốc.

Mucopolysaccharidoses là một nhóm các rối loạn chuyển hóa, trong đó sự tích tụ bất thường của glycosaminoglycan xảy ra do thiếu hụt enzyme.

Sản xuất[sửa | sửa mã nguồn]

Glycosaminoglycan có mức độ không đồng nhất cao liên quan đến khối lượng phân tử, cấu trúc disacarit và sunfat do thực tế là sự tổng hợp GAG, không giống như protein hoặc axit nucleic, không được điều khiển bằng khuôn mẫu và được điều chỉnh linh hoạt bằng cách xử lý các enzyme.[4]

Dựa trên cấu trúc disacarit lõi, GAG được phân thành bốn nhóm.[5] Heparin/heparan sulfate (HSGAGs) và chondroitin sulfat/sulfate dermatan (CSGAGs) được tổng hợp trong bộ máy Golgi, nơi lõi protein thực hiện trong lưới nội chất thô được posttranslationally sửa đổi với glycosylations O liên kết bởi glycosyltransferases hình thành proteoglycans. Keratan sulfat có thể thay đổi protein lõi thông qua glycosyl hóa liên kết N hoặc glycosyl hóa liên kết O của proteoglycan. Lớp GAG thứ tư, axit hyaluronic, không được tổng hợp bởi Golgi, mà là các tổng hợp màng tích hợp, nó ngay lập tức tiết ra chuỗi disacarit kéo dài động.

HSGAG và CSGAG[sửa | sửa mã nguồn]

Đầu tiên các protein proteoglycans biến đổi HSGAG và CSGAG bắt đầu với một mô típ đồng thuận Ser-Gly/Ala-X-Gly trong protein lõi. Xây dựng một mối liên kết tetrasaccharide mà bao gồm -GlcAβ1-3Galβ1-3Galβ1-4Xylβ1-O- (Ser) -, nơi xylosyltransferase, β4-galactosyl transferase (GalTI), β3-galactosyl transferase (Galt-II), và β3-GlcA transferase (GlcAT-I) chuyển bốn monosacarit, bắt đầu tổng hợp protein biến đổi GAG. Việc sửa đổi đầu tiên của trình liên kết tetrasacarit xác định liệu HSGAG hoặc CSGAG sẽ được thêm vào. Việc bổ sung GlcNAc thúc đẩy việc bổ sung HSGAG trong khi bổ sung GalNAc vào liên kết tetrasacarit thúc đẩy sự phát triển của CSGAG.[5] GlcNAcT-I chuyển GlcNAc sang trình liên kết tetrasaccahride, khác với glycosyltransferase GlcNAcT-II, enzyme được sử dụng để xây dựng HSGAG. EXTL2 và EXTL3, hai gen thuộc họ ức chế khối u EXT, đã được chứng minh là có hoạt động GlcNAcT-I. Ngược lại, GalNAc được enzyme GalNAcT chuyển đến trình liên kết để bắt đầu tổng hợp CSGAG, một loại enzyme có thể có hoặc không có hoạt tính khác biệt so với hoạt động transferase GalNAc của chondroitin synthase.[5]

Liên quan đến HSGAG, một loại enzyme đa sắc tố được mã hóa bởi EXT1 và EXT2 thuộc họ gen EXT, chuyển cả GlcNAc và GlcA để kéo dài chuỗi HSGAG. Trong khi kéo dài, HSGAG được biến đổi linh hoạt, đầu tiên là N-deacetylase, N-sulfotransferase (NDST1), là một enzyme nhị phân tách nhóm N-acetyl từ GlcNAc và sau đó làm sunfua vị trí N. Tiếp theo, C-5 uronyl epimerase bao phủ d-GlcA thành l-IdoA, sau đó là quá trình sulfate 2- O của đường axit uronic bằng 2- O sulfotransferase (Heparan sulfate 2-O-sulfotransferase). Cuối cùng, các vị trí 6- O và 3- O của các phân tử GlcNAc bị sunfat hóa bởi 6- O (Heparan sulfate 6-O-sulfotransferase) và 3-O (3-OST) sulfotransferase.

Chondroitin sulfate và dermatan sulfate, bao gồm CSGAG, được phân biệt với nhau bằng sự hiện diện của epimers GlcA và IdoA tương ứng. Tương tự như việc sản xuất HSGAG, C-5 uronyl epimerase chuyển đổi d-GlcA thành l-IdoA để tổng hợp dermatan sulfate. Ba sự kiện sunfat hóa của chuỗi CSGAG xảy ra: sự sunfat hóa 4 - O và/hoặc 6- O của GalNAc và 2- O của axit uronic. Bốn isoforms của 4- O GalNAc sulfotransferase (C4ST-1, C4ST-2, C4ST-3 và D4ST-1) và ba isoforms của GalNAc 6- O sulfotransferase (C6ST, C6ST-2 và GalNAc4S-6) chịu trách nhiệm cho sự sunfat của GalNAc.[6]

Các loại keratan sulfate[sửa | sửa mã nguồn]

Không giống như HSGAG và CSGAG, lớp GAG thứ ba, thuộc loại keratan sulfate, được hướng tới sinh tổng hợp thông qua các mô típ trình tự protein cụ thể. Ví dụ, trong giác mạc và sụn, miền keratan sulfate của aggrecan bao gồm một loạt các hexapeptide lặp đi lặp lại với một chuỗi đồng thuận của PFPS E (E/L).[7] Ngoài ra, đối với ba proteoglycans khác keratan sunfat, lumican, keratocan, và mimecan (OGN), chuỗi sự đồng thuận NX (T/S) cùng với cấu trúc thứ cấp protein anh vẫn quyết tâm được tham gia vào N -linked mở rộng oligosaccharide với keratan sulfate.[7] Sự kéo dài Keratan sulfate bắt đầu ở đầu không khử của ba oligosacarit liên kết, trong đó xác định ba loại keratan sulfate. Keratan sulfate I (KSI) được liên kết N thông qua một loại tiền chất cao loại mannose oligosacarit. Keratan sulfate II (KSII) và keratan sulfate III (KSIII) được liên kết O, với các liên kết KSII giống hệt với cấu trúc lõi mucin và KSIII liên kết với mannose 2- O. Sự kéo dài của polymer keratan sulfate xảy ra thông qua việc bổ sung glycosyltransferase của Gal và GlcNAc. Galactose Ngoài xảy ra chủ yếu thông qua các β-1,4-galactosyltransferase enzyme (β4Gal-T1) trong khi các enzym chịu trách nhiệm về β-3-Nacetylglucosamine chưa được xác định rõ ràng. Cuối cùng, quá trình sunfat hóa polymer xảy ra ở vị trí 6 của cả hai dư lượng đường. Enzym KS-Gal6ST (CHST1) chuyển các nhóm sulfate thành galactose trong khi N-acetylglucosaminyl-6-sulfotransferase (GlcNAc6ST) (CHST2) chuyển các nhóm sulfate thành GlcNAc cuối cùng trong keratan sulfate.[8]

Axit hyaluronic[sửa | sửa mã nguồn]

Lớp GAG thứ tư, axit hyaluronic, không bị sunfat hóa và được tổng hợp bởi ba protein tổng hợp xuyên màng HAS1, HAS2HAS3. HA, một polysaccharide tuyến tính, bao gồm lặp đi lặp lại đơn vị disaccharide của → 4) GlcAβ (1 → 3) GlcNAcβ (1 → và có khối lượng phân tử rất cao, dao động từ 10 Tháng Năm-10 Tháng bảy Đà. Mỗi HAS enzyme có khả năng transglycosylation khi được cung cấp với UDP-GlcA và UDP-GlcNAc.[9][10] HAS2 chịu trách nhiệm cho các polyme axit hyaluronic rất lớn, trong khi các kích thước nhỏ hơn của HA được tổng hợp bởi HAS1 và HAS3. HAS isoform hoạt động độc lập. Các isoforms HAS cũng đã được chứng minh là có các giá trị K m khác nhau đối với UDP-GlcA và UDPGlcNAc.[11] được quy định, chẳng hạn như sự liên quan của nó với sự điều hòa tế bào gốc thần kinh ở vùng dưới màng não.

Chức năng[sửa | sửa mã nguồn]

CSGAG
Heparin nội sinh được nội địa hóa và được lưu trữ trong các hạt bài tiết của tế bào mast. Histamine có trong hạt bị proton hóa (H 2 A 2+) ở pH trong hạt (5.2.66), do đó người ta tin rằng heparin, có điện tích âm cao, có chức năng giữ tĩnh điện và lưu trữ histamine.[12] Trong phòng khám, heparin được dùng dưới dạng thuốc chống đông máu và cũng là lựa chọn hàng đầu cho các bệnh huyết khối.[13][14] Heparan sulfate (HS) có nhiều hoạt tính sinh học và chức năng, bao gồm cả kết dính tế bào, điều tiết tăng trưởng tế bào và sự phát triển, quá trình phát triển, bề mặt tế bào liên kết của lipase lipoprotein và các protein khác, sự hình thành mạch, xâm lược của virus, và di căn của khối u.[12]

Các CSGAG tương tác với các protein liên kết heparin, cụ thể là tương tác dermatan sulfate với yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi FGF-2 và FGF-7 có liên quan đến sự tăng sinh tế bào và sửa chữa vết thương [15] trong khi tương tác với yếu tố tăng trưởng/yếu tố phân tán gan (HGF/SF) kích hoạt Con đường truyền tín hiệu HGF/SF (c-Met) thông qua thụ thể của nó. Các chức năng sinh học khác mà CSGAG được biết là có chức năng quan trọng bao gồm ức chế tăng trưởng và tái tạo sợi trục trong phát triển CNS, vai trò trong phát triển não bộ, hoạt động thần kinh và nhiễm mầm bệnh.[16]

Kerat sunfat
Một trong những chức năng chính của lớp GAGs thứ ba, keratan sulfates, là duy trì hydrat hóa mô. Trong giác mạc bình thường, dermatan sulfate được hydrat hóa hoàn toàn trong khi keratan sulfate chỉ được hydrat hóa một phần cho thấy keratan sulfate có thể hoạt động như một chất đệm được kiểm soát động để hydrat hóa.[17] Trong tình trạng bệnh như loạn dưỡng võng mạc giác mạc, trong đó gags mức như KS bị thay đổi, mất hydrat hóa trong chất nền giác mạc được cho là nguyên nhân gây ra khói mù giác mạc, do đó hỗ trợ giả thuyết lâu nay rằng tính minh bạch giác mạc là một phụ thuộc vào mức độ thích hợp của keratan sulfate. GAGs Keratan sulfate được tìm thấy trong nhiều mô khác ngoài giác mạc, nơi chúng được biết là điều chỉnh sự kết dính của đại thực bào, hình thành các rào cản đối với sự phát triển của tế bào thần kinh, điều hòa cấy phôi trong màng tử cung nội mạc tử cung trong chu kỳ kinh nguyệt và ảnh hưởng đến sự vận động của tế bào nội mạc tử cung.[17] Tóm lại, KS đóng vai trò chống dính, điều này cho thấy các chức năng rất quan trọng của KS trong sự vận động và gắn kết của tế bào cũng như các quá trình sinh học tiềm năng khác.
Axit hyaluronic
Hyaluronic acid là thành phần chính của các mô và chất lỏng hoạt dịch, cũng như các mô mềm khác, và mang lại cho môi trường của chúng những đặc tính lưu biến đáng chú ý. Ví dụ, các giải pháp của axit hyaluronic được biết đến là nhớt, và thay đổi độ nhớt với ứng suất cắt. Ở ứng suất cắt thấp, dung dịch axit hyaluronic 10 g/L có thể có độ nhớt gấp 10 6 lần độ nhớt của dung môi, trong khi dưới ứng suất cắt cao, độ nhớt có thể giảm tới 10 3 lần.[18] Các đặc tính lưu biến đã nói ở trên của các dung dịch axit hyaluronic làm cho nó lý tưởng để bôi trơn các khớp và các bề mặt di chuyển dọc nhau, chẳng hạn như sụn. In vivo, axit hyaluronic tạo thành các cuộn dây ngậm nước tạo thành các cuộn xoắn ngẫu nhiên vướng víu để tạo thành một mạng. Mạng Hyaluronan làm chậm sự khuếch tán và tạo thành một hàng rào khuếch tán điều chỉnh sự vận chuyển các chất qua các khoảng không gian bào. Ví dụ, hyaluronan tham gia vào việc phân chia protein huyết tương giữa các không gian mạch máu và ngoại mạch, và đó là hiện tượng thể tích loại trừ này ảnh hưởng đến khả năng hòa tan của các đại phân tử trong kẽ, thay đổi cân bằng hóa học và ổn định cấu trúc của các sợi collagen.[18] Các chức năng khác bao gồm tương tác ma trận với các protein liên kết hyaluronan như hyaluronectin, protein liên kết glal hyaluronan, protein liên kết hyaluronan làm giàu não, collagen VI, TSG-6ức chế inter-alpha-trypsin. Các tương tác bề mặt tế bào liên quan đến hyaluronan là sự kết hợp nổi tiếng của nó với CD44, có thể liên quan đến sự tiến triển của khối u, và cũng với RHAMM (thụ thể vận động qua trung gian Hyaluronan), đã được liên quan đến quá trình phát triển, di căn khối u. Các nguyên bào sợi, tế bào trung biểu mô và một số loại tế bào gốc bao quanh chúng trong một "lớp vỏ", một phần của nó được tạo ra từ hyaluronan, để tự bảo vệ khỏi vi khuẩn, tế bào hồng cầu hoặc các phân tử ma trận khác. Ví dụ, liên quan đến các tế bào gốc, hyaluronan, cùng với chondroitin sulfate, giúp hình thành các hốc tế bào gốc. Các tế bào gốc được bảo vệ khỏi tác động của các yếu tố tăng trưởng bằng một lá chắn của hyaluronan và chondroitin sulfate tối thiểu. Trong quá trình phân chia tiền nhân, tế bào con di chuyển ra bên ngoài lớp màng ngoài màng này, nơi nó có thể bị ảnh hưởng bởi các yếu tố tăng trưởng để phân biệt hơn nữa.

Phân loại[sửa | sửa mã nguồn]

Các thành viên của họ glycosaminoglycan khác nhau về loại hexosamine, hexose hoặc hexuronic acid mà chúng chứa (ví dụ axit glucuronic, axit iduronic, galactose, galactosamine, glucosamine).

Chúng cũng khác nhau trong hình dạng của liên kết glycosid.

Ví dụ về GAGs bao gồm:

Tên Axit hexuronic/Hexose Hexosamine Hình học liên kết giữa các đơn vị đơn phân chiếm ưu thế Các tính năng độc đáo
Chondroitin sulfate GlcUA hoặc GlcUA (2S) GalNAc hoặc GalNAc (4S) hoặc GalNAc (6S) hoặc GalNAc (4S, 6S) ' GlcUA β 1-3' GalNAc β 1-4 GAG phổ biến nhất
Dermatan sulfat GlcUA hoặc IdoUA hoặc IdoUA (2S) GalNAc hoặc GalNAc (4S) hoặc GalNAc (6S) hoặc GalNAc (4S, 6S) ' IdoUA β 1-3' GalNAc β 1-4 Phân biệt với chondroitin sulfate bởi sự hiện diện của axit iduronic, mặc dù một số monosacarit axit hexuronic có thể là axit glucuronic.[15]
Kerat sulfat Gal hoặc Gal (6S) GlcNAc hoặc GlcNAc (6S) - Gal (6S) β 1-4 GlcNAc (6S) β 1-3 Keratan sulfate loại II có thể được fucosyl hóa.[19]
Heparin GlcUA hoặc IdoUA (2S) GlcNAc hoặc GlcNS hoặc GlcNAc (6S) hoặc GlcNS (6S) - IdoUA (2S) α 1-4 GlcNS (6S) α 1-4 Mật độ điện tích âm cao nhất của bất kỳ phân tử sinh học đã biết
Heparan sulfate GlcUA hoặc IdoUA hoặc IdoUA (2S) GlcNAc hoặc GlcNS hoặc GlcNAc (6S) hoặc GlcNS (6S) - GlcUA β 1-4 GlcNAc α 1-4 Có cấu trúc rất giống với heparin, tuy nhiên các đơn vị disacarit của heparan sulfate được tổ chức thành các miền sunfat và không sunfat riêng biệt.[20]
Hyaluronan GlcUA GlcNAc - GlcUA β 1-3 GlcNAc β 1-4 GAG duy nhất không chứa sunfat

Các từ viết tắt[sửa | sửa mã nguồn]

  • GlcUA = β -D- axit glucuronic
  • GlcUA (2S) = 2-O-sulfo- β -D-glucuronic axit
  • IdoUA = α -L- axit iduronic
  • IdoUA (2S) = 2-O-sulfo- α -L-iduronic axit
  • Gal = β -D- galactose
  • Gal (6S) = 6-O-sulfo- β -D-galactose
  • GalNAc = β -D- N-acetylgalactosamine
  • GalNAc (4S) = β -DN-acetylgalactosamine-4-O-sulfate
  • GalNAc (6S) = β -DN-acetylgalactosamine-6-O-sulfate
  • GalNAc (4S, 6S) = β -DN-acetylgalactosamine-4-O, 6-O-sulfate
  • GlcNAc = α -D- N-acetylglucosamine
  • GlcNS = α -DN-sulfoglucosamine
  • GlcNS (6S) = α -DN-sulfoglucosamine-6-O-sulfate

Xem thêm[sửa | sửa mã nguồn]

Tham khảo[sửa | sửa mã nguồn]

  1. ^ "glycosaminoglycan" tại Từ điển Y học Dorland
  2. ^ "mucopolysaccharide" tại Từ điển Y học Dorland
  3. ^ Esko, Jeffrey D; Kimata, Koji; Lindahl, Ulf (2009). “Chapter 16: Proteoglycans and Sulfated Glycosaminoglycans”. Essentials of Glycobiology. Cold Spring Harbor Laboratory Press. ISBN 0879695595. 
  4. ^ Caligur, Vicki (2008). “Glycosaminoglycan Sulfation and Signaling”. Truy cập ngày 25 tháng 11 năm 2012. 
  5. ^ a ă â Sasisekharan, Ram; Raman, Rahul; Prabhakar, Vikas (tháng 8 năm 2006). “GLYCOMICS APPROACH TO STRUCTURE-FUNCTION RELATIONSHIPS OF GLYCOSAMINOGLYCANS”. Annual Review of Biomedical Engineering 8 (1): 181–231. PMID 16834555. doi:10.1146/annurev.bioeng.8.061505.095745. Truy cập ngày 12 tháng 12 năm 2014. 
  6. ^ Kusche-Gullberg M, Kjellén L (2003). “Sulfotransferases in glycosaminoglycan biosynthesis.”. Current Opinion in Structural Biology 13 (5): 605–11. PMID 14568616. doi:10.1016/j.sbi.2003.08.002. 
  7. ^ a ă Funderburgh JL. (2002). “Keratan sulfate biosynthesis.”. IUBMB Life 54 (4): 187–94. PMC 2874674. PMID 12512857. doi:10.1080/15216540214932. 
  8. ^ Yamamoto Y, Takahashi I, Ogata N, Nakazawa K (2001). “Purification and characterization of N-acetylglucosaminyl sulfotransferase from chick corneas.”. Archives of Biochemistry and Biophysics 392 (1): 87–92. PMID 11469798. doi:10.1006/abbi.2001.2422. 
  9. ^ Yoshida M, Itano N, Yamada Y, Kimata K (2000). “In vitro synthesis of hyaluronan by a single protein derived from mouse HAS1 gene and characterization of amino acid residues essential for the activity.”. The Journal of Biological Chemistry 275 (1): 497–506. PMID 10617644. doi:10.1074/jbc.275.1.497. 
  10. ^ DeAngelis PL, Weigel PH (1994). “Immunochemical confirmation of the primary structure of streptococcal hyaluronan synthase and synthesis of high molecular weight product by the recombinant enzyme.”. Biochemistry 33 (31): 9033–9039. PMID 8049203. doi:10.1021/bi00197a001. 
  11. ^ Itano N; Sawai T; Yoshida M; Lenas P; Yamada Y; Imagawa M; Shinomura T; Hamaguchi M.; Yoshida Y (1999). “Three isoforms of mammalian hyaluronan synthases have distinct enzymatic properties.”. Journal of Biological Chemistry 274 (35): 25085–92. PMID 10455188. doi:10.1074/jbc.274.35.25085. 
  12. ^ a ă Rabenstein DL. (2002). “Heparin and heparan sulfate: structure and function”. Natural Product Reports 19: 312–331. PMID 12137280. doi:10.1039/B100916H. 
  13. ^ Jin L, Abrahams JP, Skinner R, Petitou M, Pike RN, Carrell RW (1997). “The anticoagulant activation of antithrombin by heparin.”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 94 (26): 14683–8. PMC 25092. PMID 9405673. doi:10.1073/pnas.94.26.14683. 
  14. ^ Rodén, L. (1989). Lane, DA, biên tập. Heparin: Chemical and Biological Properties, Clinical Applications. CRC Press, Inc. tr. 1. 
  15. ^ a ă Trowbridge JM, Gallo RL (2002). “Dermatan sulfate: new functions from an old glycosaminoglycan”. Glycobiology 12 (9): 117R–125R. PMID 12213784. doi:10.1093/glycob/cwf066. 
  16. ^ Sugahara K, Mikami T, Uyama T, Mizuguchi S, Nomura K, Kitagawa H (2003). “Recent advances in the structural biology of chondroitin sulfate and dermatan sulfate.”. Current Opinion in Structural Biology 13 (5): 612–620. PMID 14568617. doi:10.1016/j.sbi.2003.09.011. 
  17. ^ a ă Funderburgh, JL. (2000). “Keratan sulfate: structure, biosynthesis, and function.”. Glycobiology 10 (10): 951–8. PMID 11030741. doi:10.1093/glycob/10.10.951. 
  18. ^ a ă Laurent TC, Laurent UB, Fraser JR (1996). “The structure and function of hyaluronan: An overview.”. Immunology and Cell Biology 74 (2): A1–7. PMID 8724014. doi:10.1038/icb.1996.32. 
  19. ^ Funderburgh JL. (2000). “Keratan sulfate: structure, biosynthesis, and function”. Glycobiology 10 (10): 951–958. PMID 11030741. doi:10.1093/glycob/10.10.951. 
  20. ^ Gallagher, J.T., Lyon, M. (2000). “Molecular structure of Heparan Sulfate and interactions with growth factors and morphogens”. Trong Iozzo, M, V. Proteoglycans: structure, biology and molecular interactions. Marcel Dekker Inc. New York, New York. tr. 27–59. ISBN 978-0-8247-0334-9.