Lapaquistat

Lapaquistat
Dữ liệu lâm sàng
Mã ATC	none;
Các định danh
	Tên IUPAC (1-{[(3R,5S)-7-chloro-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl}piperidin-4-yl)acetic acid;
Số đăng ký CAS	189059-71-0;
PubChem CID	9960389;
ChemSpider	8135996 ;
Định danh thành phần duy nhất	PEZ79BV72X;
ChEMBL	CHEMBL341976 ;
Dữ liệu hóa lý
Công thức hóa học	C31H39ClN2O8
Khối lượng phân tử	603.103 g/mol
Mẫu 3D (Jmol)	Hình ảnh tương tác;
	SMILES O=C(O)CC4CCN(C(=O)C[C@H]1O[C@@H](c2cc(Cl)ccc2N(C1=O)CC(C)(C)CO)c3cccc(OC)c3OC)CC4;
	Định danh hóa học quốc tế InChI=1S/C31H39ClN2O8/c1-31(2,18-35)17-34-23-9-8-20(32)15-22(23)28(21-6-5-7-24(40-3)29(21)41-4)42-25(30(34)39)16-26(36)33-12-10-19(11-13-33)14-27(37)38/h5-9,15,19,25,28,35H,10-14,16-18H2,1-4H3,(H,37,38)/t25-,28-/m1/s1 ; Key:HDGUKVZPMPJBFK-LEAFIULHSA-N ;
(kiểm chứng)

Lapaquistat (TAK-475) là một thuốc cử viên làm giảm cholesterol đã bị bỏ rơi trước khi đưa ra thị trường.

Không giống như statin, chất ức chế men khử HMG-CoA, chất chuyển hóa lapaquistat ức chế squalene synthase, là chất tiếp tục hạ nguồn trong quá trình tổng hợp cholesterol. Hy vọng rằng các tác dụng phụ có thể được giảm bớt bằng cách không làm phiền con đường mevalonate, điều này rất quan trọng đối với các phân tử sinh hóa khác ngoài cholesterol. Tuy nhiên, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy statin (ức chế con đường mevalonate) có thể hữu ích về mặt lâm sàng vì chúng ảnh hưởng đến các phân tử khác này (bao gồm cả prenyl hóa protein).^[1]

Vào ngày 28 tháng 3 năm 2008, Takeda đã ngừng phát triển lapaquistat.^[2] Mặc dù có hiệu quả trong việc giảm cholesterol lipoprotein mật độ thấp theo cách phụ thuộc vào liều, sự phát triển của thuốc đã bị ngừng lại do những quan sát trong các thử nghiệm lâm sàng cho thấy nó có thể gây tổn thương gan.^[3] Dữ liệu cho thấy rằng sự tích lũy mức độ cao của chất chuyển hóa của squalene synthase và các dẫn xuất của chúng gây ra độc tính gan của thuốc ức chế tổng hợp squalene,^[4] và những nỗ lực giảm thiểu sự tích lũy cơ chất này có thể là cần thiết cho sự thành công lâm sàng của thuốc ức chế tổng hợp squalene.^[5]

Tham khảo[sửa | sửa mã nguồn]

^ Greenwood J, Steinman L, Zamvil SS (tháng 5 năm 2006). “Statin therapy and autoimmune disease: from protein prenylation to immunomodulation”. Nat. Rev. Immunol. 6 (5): 358–70. doi:10.1038/nri1839. PMC 3842637. PMID 16639429.
^ Takeda Pharmaceutical Company Limited press release - Discontinuation of Development of TAK-475, A Compound for Treatment of Hypercholesterolemia
^ Stein, Evan; và đồng nghiệp (ngày 25 tháng 4 năm 2011). “Lapaquistat Acetate, Development of a Squalene Synthase Inhibitor for the Treatment of Hypercholesterolemia”. Circulation. 123 (18): 1974–1985. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.110.975284. PMID 21518985.
^ Nagashima S; Yagyu H; Tozawa R; Tazoe F; Takahashi M; Kitamine T; và đồng nghiệp (2015). “Plasma cholesterol-lowering and transient liver dysfunction in mice lacking squalene synthase in the liver”. J Lipid Res. 56 (5): 998–1005. doi:10.1194/jlr.M057406. PMC 4409289. PMID 25755092.
^ Wasko BM, Smits JP, Shull LW, Wiemer DF, Hohl RJ (2011). “A novel bisphosphonate inhibitor of squalene synthase combined with a statin or a nitrogenous bisphosphonate in vitro”. J Lipid Res. 52 (11): 1957–64. doi:10.1194/jlr.M016089. PMC 3196227. PMID 21903868.

Đọc thêm[sửa | sửa mã nguồn]

Davidson MH (tháng 1 năm 2007). “Squalene synthase inhibition: a novel target for the management of dyslipidemia”. Curr Atheroscler Rep. 9 (1): 78–80. doi:10.1007/BF02693932. PMID 17169251.

[pmid16639429-1] Greenwood J, Steinman L, Zamvil SS (tháng 5 năm 2006). “Statin therapy and autoimmune disease: from protein prenylation to immunomodulation”. Nat. Rev. Immunol. 6 (5): 358–70. doi:10.1038/nri1839. PMC 3842637. PMID 16639429.

[2] Takeda Pharmaceutical Company Limited press release - Discontinuation of Development of TAK-475, A Compound for Treatment of Hypercholesterolemia

[3] Stein, Evan; và đồng nghiệp (ngày 25 tháng 4 năm 2011). “Lapaquistat Acetate, Development of a Squalene Synthase Inhibitor for the Treatment of Hypercholesterolemia”. Circulation. 123 (18): 1974–1985. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.110.975284. PMID 21518985.

[pmid25755092-4] Nagashima S; Yagyu H; Tozawa R; Tazoe F; Takahashi M; Kitamine T; và đồng nghiệp (2015). “Plasma cholesterol-lowering and transient liver dysfunction in mice lacking squalene synthase in the liver”. J Lipid Res. 56 (5): 998–1005. doi:10.1194/jlr.M057406. PMC 4409289. PMID 25755092.

[pmid21903868-5] Wasko BM, Smits JP, Shull LW, Wiemer DF, Hohl RJ (2011). “A novel bisphosphonate inhibitor of squalene synthase combined with a statin or a nitrogenous bisphosphonate in vitro”. J Lipid Res. 52 (11): 1957–64. doi:10.1194/jlr.M016089. PMC 3196227. PMID 21903868.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]