Liệu pháp trúng đích
Liệu pháp trúng đích hoặc liệu pháp trúng đích phân tử là một trong những phương thức chính của điều trị y tế (dược lý) cho bệnh ung thư, những phương pháp khác là liệu pháp hormon và hóa trị liệu gây độc tế bào. Như một hình thức y học phân tử, nhắm mục tiêu các khối điều trị sự tăng trưởng của tế bào ung thư bằng cách can thiệp vào mục tiêu cụ thể các phân tử cần thiết cho chất sinh ung thư và khối u tăng trưởng,[1] chứ không phải bằng cách đơn giản can thiệp vào tất cả các tế bào phân chia nhanh chóng (ví dụ với truyền thống hóa trị). Bởi vì hầu hết các tác nhân cho liệu pháp trúng đích là dược phẩm sinh học, thuật ngữ sinh học đôi khi đồng nghĩa với liệu pháp trúng đích khi được sử dụng trong bối cảnh điều trị ung thư (và do đó phân biệt với hóa trị liệu, đó là liệu pháp gây độc tế bào). Tuy nhiên, các phương thức có thể được kết hợp; liên hợp kháng thể-thuốc kết hợp cơ chế sinh học và độc tế bào thành một liệu pháp trúng đích.
Một hình thức trị liệu nhắm mục tiêu khác bao gồm sử dụng các enzyme nanoengineered để liên kết với một tế bào khối u để quá trình thoái hóa tế bào tự nhiên của cơ thể có thể tiêu hóa tế bào, loại bỏ nó khỏi cơ thể một cách hiệu quả.
Các liệu pháp điều trị ung thư được nhắm mục tiêu dự kiến sẽ hiệu quả hơn các hình thức điều trị cũ và ít gây hại hơn cho các tế bào bình thường. Nhiều liệu pháp trúng đích là ví dụ về liệu pháp miễn dịch (sử dụng cơ chế miễn dịch cho mục tiêu điều trị) được phát triển bởi lĩnh vực miễn dịch ung thư. Vì vậy, là chất điều hòa miễn dịch, chúng là một loại chất điều biến phản ứng sinh học.
Các liệu pháp trúng đích thành công nhất là các thực thể hóa học nhắm mục tiêu hoặc ưu tiên nhắm mục tiêu một protein hoặc enzyme mang đột biến hoặc thay đổi di truyền khác dành riêng cho tế bào ung thư và không tìm thấy trong mô chủ bình thường. Một trong những liệu pháp trúng đích phân tử thành công nhất là Gleevec, một chất ức chế kinase có ái lực đặc biệt với protein gây ung thư BCR-Abl, một yếu tố thúc đẩy mạnh mẽ của bệnh u bướu trong bệnh bạch cầu tủy xương mạn tính. Mặc dù được sử dụng trong các chỉ định khác, Gleevec nhắm mục tiêu BCR-Abl hiệu quả nhất. Các ví dụ khác về phương pháp trị liệu nhắm mục tiêu phân tử nhắm vào các gen gây đột biến, bao gồm PLX27892 nhắm vào B-raf đột biến trong khối u ác tính.
Có các liệu pháp trúng đích cho ung thư đại trực tràng, ung thư đầu và cổ, ung thư vú, đa u tủy, ung thư hạch, ung thư tuyến tiền liệt, khối u ác tính và các bệnh ung thư khác.[2]
Biomarkers thường được yêu cầu để hỗ trợ lựa chọn bệnh nhân có khả năng đáp ứng với một liệu pháp trúng đích nhất định.[3]
Các thí nghiệm dứt khoát cho thấy liệu pháp trúng đích sẽ đảo ngược kiểu hình ác tính của các tế bào khối u liên quan đến việc điều trị các tế bào biến đổi Her2/neu bằng kháng thể đơn dòng in vitro và in vivo bởi phòng thí nghiệm của Mark Greene và báo cáo từ năm 1985.[4]
Một số người đã thách thức việc sử dụng thuật ngữ này, nói rằng các loại thuốc thường liên quan đến thuật ngữ này không đủ chọn lọc.[5] Cụm từ thỉnh thoảng xuất hiện trong trích dẫn sợ hãi: "liệu pháp trúng đích".[6] Các liệu pháp trúng đích cũng có thể được mô tả là "hóa trị" hoặc "hóa trị không gây độc tế bào", vì "hóa trị" chỉ có nghĩa là "điều trị bằng hóa chất". Nhưng trong sử dụng thông thường và y học thông thường, "hóa trị" hiện nay chủ yếu được sử dụng đặc biệt cho hóa trị liệu độc tế bào "truyền thống".
Các loại[sửa | sửa mã nguồn]
Các loại chính của liệu pháp trúng đích hiện nay là các phân tử nhỏ và kháng thể đơn dòng.
Phân tử nhỏ[sửa | sửa mã nguồn]

Nhiều chất ức chế tyrosine-kinase.
- Imatinib (Gleevec, còn được gọi là STITHER 571) được chấp thuận cho bệnh bạch cầu dòng tủy mạn tính, khối u mô đệm đường tiêu hóa và một số loại ung thư khác. Các thử nghiệm lâm sàng sớm chỉ ra rằng imatinib có thể có hiệu quả trong điều trị protuberans dermatofibrosarcoma.
- Gefitinib (Iressa, còn được gọi là ZD1839), nhắm mục tiêu thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) tyrosine kinase và được chấp thuận tại Hoa Kỳ cho bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ.
- Erlotinib (bán trên thị trường với tên Tarceva). Erlotinib ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì,[7] và hoạt động thông qua một cơ chế tương tự như gefitinib. Erlotinib đã được chứng minh là làm tăng tỷ lệ sống trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn khi được sử dụng như liệu pháp thứ hai. Vì phát hiện này, erlotinib đã thay thế gefitinib trong cài đặt này.
- Sorafenib (Nexavar) [8]
- Sunitinib (Kinh)
- Dasatinib (Sprycel)
- Lapatinib (Tykerb)
- Nilotinib (TASigna)
- Bortezomib (Velcade) là một loại thuốc ức chế proteasome gây ra apoptosis gây ra các tế bào ung thư trải qua cái chết tế bào bằng cách can thiệp vào protein. Nó được chấp thuận ở Mỹ để điều trị đa u tủy mà không đáp ứng với các phương pháp điều trị khác.
- Tamoxifen điều chế thụ thể estrogen chọn lọc đã được mô tả là nền tảng của liệu pháp trúng đích.[9]
- Thuốc ức chế Janus kinase, ví dụ tofacitinib được FDA phê chuẩn
- Các chất ức chế ALK, ví dụ như crizotinib
- Các chất ức chế Bcl-2 (ví dụ như obatoclax trong các thử nghiệm lâm sàng, navitoclax và gossypol.[10]
- Thuốc ức chế PARP (ví dụ Iniparib, Olaparib trong các thử nghiệm lâm sàng)
- Thuốc ức chế PI3K (ví dụ perifosine trong thử nghiệm pha III)
- Apatinib là một chất ức chế chọn lọc VEGF Receptor 2 đã cho thấy khuyến khích hoạt động chống khối u trong một loạt các khối u ác tính trong các thử nghiệm lâm sàng.[11] Apatinib hiện đang được phát triển lâm sàng cho ung thư biểu mô dạ dày di căn, ung thư vú di căn và ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển.[12]
- AN-152, (AEZS-108) doxorubicin liên kết với [D-Lys (6)] - Kết quả LHRH, giai đoạn II đối với ung thư buồng trứng.[13]
- Thuốc ức chế Braf (vemurafenib, dabrafenib, LGX818) được sử dụng để điều trị khối u ác tính di căn có chứa đột biến BRAF V600E
- Các chất ức chế MEK (trametinib, MEK162) được sử dụng trong các thí nghiệm, thường kết hợp với các chất ức chế BRAF để điều trị khối u ác tính
- Các chất ức chế CDK, ví dụ PD-0332991, LEE011 trong các thử nghiệm lâm sàng
- Thuốc ức chế Hsp90, một số trong các thử nghiệm lâm sàng
- salinomycin đã chứng minh tiềm năng trong việc tiêu diệt tế bào gốc ung thư ở cả hai khối u vú được tạo ra trong phòng thí nghiệm và tự nhiên ở chuột.
- VAL-083 (dianhydrogalactitol), một tác nhân nhắm mục tiêu DNA đầu tiên trong lớp với một cơ chế liên kết ngang DNA chức năng sinh học độc đáo.[14][15] thử nghiệm lâm sàng do NCI tài trợ đã chứng minh hoạt động lâm sàng chống lại một số bệnh ung thư khác nhau bao gồm u nguyên bào thần kinh đệm, ung thư buồng trứng và ung thư phổi. VAL-083 hiện đang trải qua các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 và giai đoạn 3 như là một phương pháp điều trị tiềm năng cho bệnh u nguyên bào thần kinh đệm (GBM) và ung thư buồng trứng. Kể từ tháng 7 năm 2017, bốn thử nghiệm khác nhau của VAL-083 đã được đăng ký.[16]
Thuốc liên hợp phân tử nhỏ[sửa | sửa mã nguồn]
- Vintafolide là một liên hợp thuốc phân tử nhỏ bao gồm một phân tử nhỏ nhắm vào thụ thể folate. Nó hiện đang được thử nghiệm lâm sàng đối với ung thư buồng trứng kháng bạch kim (thử nghiệm PROCEED) và nghiên cứu pha 2b (thử nghiệm TARGET) trong ung thư biểu mô phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC).[17]
Thuốc ức chế huyết thanh/threonine kinase (phân tử nhỏ)[sửa | sửa mã nguồn]
- Temsirolimus (Torisel)
- Everolimus (Afinitor)
- Vemurafenib (Zelboraf)
- Trametinib (Mekinist)
- Dabrafenib (Tafinlar)
Kháng thể đơn dòng[sửa | sửa mã nguồn]
Một số đang được phát triển và một số đã được FDA và Ủy ban Châu Âu cấp phép. Ví dụ về các kháng thể đơn dòng được cấp phép bao gồm:
- Pembrolizumab (Keytruda) liên kết với protein PD-1 được tìm thấy trên các tế bào T. Pembrolizumab chặn PD-1 và giúp hệ thống miễn dịch tiêu diệt các tế bào ung thư.[18] Nó được sử dụng để điều trị khối u ác tính, ung thư hạch hodgkin, ung thư biểu mô phổi không phải tế bào nhỏ và một số loại ung thư khác.[19]
- Rituximab nhắm mục tiêu CD20 được tìm thấy trên các tế bào B. Nó được sử dụng trong u lympho không Hodgkin
- Trastuzumab nhắm vào thụ thể Her2/neu (còn được gọi là ErbB2) thể hiện trong một số loại ung thư vú
- Alemtuzumab
- Cetuximab nhắm mục tiêu thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR). Nó được chấp thuận để sử dụng trong điều trị ung thư đại trực tràng di căn,[20][21] và ung thư biểu mô tế bào vảy ở đầu và cổ.,[22][23]
- Panitumumab cũng nhắm mục tiêu EGFR. Nó được chấp thuận cho sử dụng trong điều trị ung thư đại trực tràng di căn.
- Các mục tiêu Bevacizumab lưu hành phối tử VEGF. Nó được phê duyệt để sử dụng trong điều trị ung thư ruột kết, ung thư vú, ung thư phổi không phải tế bào nhỏ và được nghiên cứu trong điều trị sarcoma. Sử dụng của nó để điều trị các khối u não đã được khuyến cáo.[24]
- Ipilimumab (Yervoy)
Nhiều liên hợp kháng thể-thuốc (ADC) đang được phát triển. Xem thêm ADEPT (liệu pháp prodrug enzyme hướng kháng thể).
Tiến bộ và tương lai[sửa | sửa mã nguồn]
Tại Hoa Kỳ, Chương trình Phát triển Mục tiêu Phân tử (MTDP) của Viện Ung thư Quốc gia nhằm xác định và đánh giá các mục tiêu phân tử có thể là ứng cử viên cho phát triển thuốc.
Xem thêm[sửa | sửa mã nguồn]
Tham khảo[sửa | sửa mã nguồn]
- ^ “Definition of targeted therapy - NCI Dictionary of Cancer Terms”.
- ^ “Targeted Cancer Therapies”. National Cancer Institute.
- ^ Syn, Nicholas Li-Xun; Yong, Wei-Peng; Goh, Boon-Cher; Lee, Soo-Chin (ngày 1 tháng 8 năm 2016). “Evolving landscape of tumor molecular profiling for personalized cancer therapy: a comprehensive review”. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 12 (8): 911–922. doi:10.1080/17425255.2016.1196187. ISSN 1744-7607. PMID 27249175.
- ^ Perantoni AO, Rice JM, Reed CD, Watatani M, Wenk ML (tháng 9 năm 1987). “Activated neu oncogene sequences in primary tumors of the peripheral nervous system induced in rats by transplacental exposure to ethylnitrosourea”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84 (17): 6317–6321. doi:10.1073/pnas.84.17.6317. PMC 299062. PMID 3476947.
Drebin JA, Link VC, Weinberg RA, Greene MI (tháng 12 năm 1986). “Inhibition of tumor growth by a monoclonal antibody reactive with an oncogene-encoded tumor antigen”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83 (23): 9129–9133. doi:10.1073/pnas.83.23.9129. PMC 387088. PMID 3466178.
Drebin JA, Link VC, Stern DF, Weinberg RA, Greene MI (tháng 7 năm 1985). “Down-modulation of an oncogene protein product and reversion of the transformed phenotype by monoclonal antibodies”. Cell. 41 (3): 697–706. doi:10.1016/S0092-8674(85)80050-7. PMID 2860972. - ^ Zhukov NV, Tjulandin SA (tháng 5 năm 2008). “Targeted therapy in the treatment of solid tumors: practice contradicts theory”. Biochemistry Mosc. 73 (5): 605–618. doi:10.1134/S000629790805012X. PMID 18605984.
- ^ Markman M (2008). “The promise and perils of 'targeted therapy' of advanced ovarian cancer”. Oncology. 74 (1–2): 1–6. doi:10.1159/000138349. PMID 18536523.
- ^ Katzel JA, Fanucchi MP, Li Z (tháng 1 năm 2009). “Recent advances of novel targeted therapy in non-small cell lung cancer”. J Hematol Oncol. 2 (1): 2. doi:10.1186/1756-8722-2-2. PMC 2637898. PMID 19159467.
- ^ Lacroix, Marc (2014). Targeted Therapies in Cancer. Hauppauge, NY: Nova Sciences Publishers. ISBN 978-1-63321-687-7. Bản gốc lưu trữ ngày 26 tháng 6 năm 2015. Truy cập ngày 17 tháng 8 năm 2019.
- ^ Jordan VC (tháng 1 năm 2008). “Tamoxifen: catalyst for the change to targeted therapy”. Eur. J. Cancer. 44 (1): 30–38. doi:10.1016/j.ejca.2007.11.002. PMC 2566958. PMID 18068350.
- ^ Warr MR, Shore GC (tháng 12 năm 2008). “Small-molecule Bcl-2 antagonists as targeted therapy in oncology”. Curr Oncol. 15 (6): 256–61. PMC 2601021. PMID 19079626.
- ^ Li J, Zhao X, Chen L, và đồng nghiệp (2010). “Safety and pharmacokinetics of novel selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor YN968D1 in patients with advanced malignancies”. BMC Cancer. 10: 529. doi:10.1186/1471-2407-10-529. PMC 2984425. PMID 20923544.
- ^ “Search of: apatinib - List Results - ClinicalTrials.gov”. clinicaltrials.gov.
- ^ “Phase II study of AEZS-108 (AN-152), a targeted cytotoxic LHRH analog, in patients with LHRH receptor-positive platinum resistant ovarian cancer”. 2010. Bản gốc lưu trữ ngày 23 tháng 3 năm 2012. Truy cập ngày 17 tháng 8 năm 2019.
- ^ “Molecular mechanisms of dianhydrogalactitol (VAL-083) in overcoming chemoresistance in glioblastoma”. American Association for Cancer Research. Beibei Zhai, Anna Gobielewska, Anne Steino, Jeffrey A. Bacha, Dennis M. Brown, Simone Niclou and Mads Daugaard.
- ^ “DNA damage response to dianhydrogalactitol (VAL-083) in p53-deficient non-small cell lung cancer cells”. American Association for Cancer Research. Anne Steino, Guangan He, Jeffrey A. Bacha, Dennis M. Brown and Zahid Siddik.
- ^ “VAL-083 Clinical Trials”. Clinical Trials. GOV. U.S. National Institutes of Health.
- ^ “Merck, Endocyte in Development Deal”. dddmag.com. ngày 25 tháng 4 năm 2012.
- ^ “National Cancer Institute - Keytruda”.
- ^ “National Cancer Institute - Pembrolizumab Use in Cancer”.
- ^ “Therascreen KRAS RGQ PCR Kit – P110030“. Device Approvals and Clearances. U.S. Food and Drug Administration. 2012-07-06.
- ^ European medicines Agency (June 2014). “Erbitux® Summary of Product Characteristics (PDF).“ 2015-11-19.
- ^ “Cetuximab (Erbitux). About the Center of Drug Evaluation and Research." U.S. Food and Drug Administration. 2015-11-16.
- ^ "Merck KGaA: European Commission Approves Erbitux for First-Line Use in Head and Neck Cancer" 2015-11-16
- ^ Pollack, Andrew (ngày 31 tháng 3 năm 2009). “F.D.A. Panel Supports Avastin to Treat Brain Tumor”. New York Times. Truy cập ngày 13 tháng 8 năm 2009.
Liên kết ngoài[sửa | sửa mã nguồn]
- CancerDriver: cơ sở dữ liệu mở và miễn phí để tìm các liệu pháp trúng đích theo các tính năng của bệnh nhân.
- Cơ sở dữ liệu trị liệu nhắm mục tiêu (TTD) [1] từ Dự án bản đồ phân tử Melanoma [2]
- Mục tiêu trị liệu được nhắm mục tiêu từ Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ
- Ung thư phân tử: Liệu pháp dựa trên Receptor Số đặc biệt của Tạp chí Ung thư lâm sàng (ngày 10 tháng 4 năm 2005) dành riêng cho các liệu pháp trúng đích trong điều trị ung thư
- Nhắm mục tiêu trị liệu nhắm mục tiêu Tạp chí y học New England (2004)
- Nhắm mục tiêu khối u với dầu cần sa dược liệu - danh sách xuất bản từ Tây Ban Nha Lưu trữ 2020-01-26 tại Wayback Machine