Seliciclib

Bách khoa toàn thư mở Wikipedia
Buớc tưới chuyển hướng Bước tới tìm kiếm
Seliciclib
Seliciclib structure.svg
Danh pháp IUPAC2-(R)-(1-Ethyl-2-hydroxyethylamino)-6-benzylamino-9-isopropylpurine
Tên khácRoscovitine; CYC202
Nhận dạng
Số CAS186692-46-6
PubChem160355
MeSHroscovitine
Ảnh Jmol-3Dảnh
SMILES
InChI
Thuộc tính
Điểm nóng chảy
Điểm sôi
Các nguy hiểm
Trừ khi có ghi chú khác, dữ liệu được cung cấp cho các vật liệu trong trạng thái tiêu chuẩn của chúng (ở 25 °C [77 °F], 100 kPa).
KhôngN kiểm chứng (cái gì Có KhôngN ?)

Seliciclib (roscovitine hoặc CYC202) là một ứng cử viên thuốc thử nghiệm trong gia đình thuốc ức chế kinase phụ thuộc cyclin dược lý (CDK) có tác dụng ức chế nhiều mục tiêu enzyme bao gồm CDK2, CDK7CDK9, làm thay đổi giai đoạn tăng trưởng hoặc trạng thái trong chu kỳ tế bào tế bào. Seliciclib đang được phát triển bởi Cyclacel.

Seliciclib đang được nghiên cứu để điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), bệnh Cushing, bệnh bạch cầu, nhiễm HIV, bệnh Parkinson, nhiễm herpes đơn giản, xơ nang [1] và các cơ chế của rối loạn viêm mãn tính.

Seliciclib là một chất tương tự purine thay thế 2,6,9. Cấu trúc của nó phức tạp với CDK2 được xác định vào năm 1996.[2] Seliciclib ức chế CDK2 / E, CDK2 / A, CDK7 và CDK9.[3]

Công dụng[sửa | sửa mã nguồn]

Seliciclib đã được tìm thấy để tạo ra chết rụng tế bào trong các tế bào ung thư được điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) và các bệnh ung thư khác. Seliciclib trước đây đã trải qua các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn IIa, ở 240 bệnh nhân NSCLC dưới dạng liều kết hợp với các phương pháp điều trị đầu tiên và thứ hai hiện có.[3][4] Trong thử nghiệm APPRAISE hiện tại, thuốc nghiên cứu đang trải qua thử nghiệm lâm sàng giai đoạn IIb dưới dạng đơn trị liệu cho NSCLC ở bệnh nhân tuyến ba.[5] Các tác dụng phụ được báo cáo trong các thử nghiệm seliciclib giai đoạn I đối với NSCLC là " buồn nôn, nôn, tăng thoáng qua các thông số chức năng gan và creatinine huyết thanh và hạ kali máu thoáng qua".[4]

Seliciclib cũng đang trong các thử nghiệm lâm sàng đối với u lympho tế bào B, bao gồm đa u tủy. Seliciclib đã được chứng minh là có tác dụng ức chế phiên mã phụ thuộc RNA polymerase II và điều hòa giảm protein MCL1.[6][7]

Seliciclib cũng là một tác nhân chống vi rút có thể. Nó gây ra cái chết của các tế bào bị nhiễm HIV [8][9][10] và ngăn chặn sự nhân lên của virus herpes simplex.[11][12]

Seliciclib đã được chứng minh trong ống nghiệm để gây ra apoptosis trong bạch cầu hạt trung tính.[13] Nếu cơ chế này trở nên an toàn, đáng tin cậy và hiệu quả in vivo, thuốc có thể cải thiện việc điều trị các bệnh viêm mãn tính như xơ nangviêm khớp. Chúng thường được điều trị bằng glucocorticoids thường có tác dụng phụ nghiêm trọng.

Seliciclib đã được chứng minh là gây ra kích hoạt trứng parthogenetic. Tuy nhiên, nó tạo ra các cơ thể cực thứ hai bất thường và do đó có thể hợp tử vô tính. Kích hoạt trứng thường liên quan đến dao động canxi tuy nhiên điều này không xảy ra với seliciclib. Seciclib gây ra kích hoạt trứng bằng cách ức chế protein kinase dẫn đến việc bất hoạt yếu tố thúc đẩy trưởng thành (MPF).[14]

Tham khảo[sửa | sửa mã nguồn]

  1. ^ Noel S, Faveau C, Norez C, Rogier C, Mettey Y, Becq F (2006). “Discovery of pyrrolo[2,3-b]pyrazines derivatives as submicromolar affinity activators of wild type, G551D, and F508del cystic fibrosis transmembrane conductance regulator chloride channels”. J Pharmacol Exp Ther 319: 349–59. PMID 16829626. doi:10.1124/jpet.106.104521. 
  2. ^ De Azevedo WF, Leclerc S, Meijer L, Havlicek L, Strnad M, Kim SH (1997). “Inhibition of cyclin-dependent kinases by purine analogues: crystal structure of human cdk2 complexed with roscovitine”. Eur J Biochem 243 (1–2): 518–526. PMID 9030780. doi:10.1111/j.1432-1033.1997.0518a.x. 
  3. ^ a ă “Cyclacel Begins a Phase IIb Randomized Trial of Seliciclib for Previously Treated Non-Small Cell Lung Cancer”. BIOWIRE. 29 tháng 6 năm 2006. 
  4. ^ a ă “Cyclacel Reports Interim Seliciclib Phase IIa Data at 2005 ASCO”. Business Wire. 15 tháng 5 năm 2005. 
  5. ^ “Cyclacel Pharmaceuticals Reports Second Quarter 2006 Financial Results”. Business Wire. 14 tháng 8 năm 2006. 
  6. ^ MacCallum DE, Melville J, Frame S, Watt K, Anderson S, Gianella-Borradori A, Lane DP, Green SR (2005). “Seliciclib (CYC202, R-Roscovitine) induces cell death in multiple myeloma cells by inhibition of RNA polymerase II-dependent transcription and down-regulation of Mcl-1”. Cancer Research 65 (12): 5399–5407. PMID 15958589. doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-0233. 
  7. ^ Noopur Raje; Shaji Kumar; Teru Hideshima; Aldo Roccaro; Kenji Ishitsuka; Hiroshi Yasui; Norihiko Shiraishi; Dharminder Chauhan; Nikhil C. Munshi (1 tháng 8 năm 2005). “Seliciclib (CYC202 or R-roscovitine), a small-molecule cyclin-dependent kinase inhibitor, mediates activity via down-regulation of Mcl-1 in multiple myeloma”. Blood 106 (3): 1042–1047. PMC 1895150. PMID 15827128. doi:10.1182/blood-2005-01-0320. 
  8. ^ Sadaie MR, Mayner R, Doniger J (tháng 1 năm 2004). “A novel approach to develop anti-HIV drugs: adapting non-nucleoside anticancer chemotherapeutics”. Antiviral Research 61 (1): 1–18. PMID 14670589. doi:10.1016/j.antiviral.2003.09.004. 
  9. ^ Pumfery A, de la Fuente C, Berro R, Nekhai S, Kashanchi F, Chao SH (2006). “Potential use of pharmacological cyclin-dependent kinase inhibitors as anti-HIV therapeutics”. Curr Pharm Des 12 (16): 1949–61. PMID 16787240. doi:10.2174/138161206777442083. 
  10. ^ Agbottah E, de La Fuente C, Nekhai S, Barnett A, Gianella-Borradori A, Pumfery A, Kashanchi F (28 tháng 1 năm 2005). “Antiviral activity of CYC202 in HIV-1-infected cells”. J. Biol. Chem. 280 (4): 3029–42. PMID 15531588. doi:10.1074/jbc.M406435200. 
  11. ^ Schang LM, Rosenberg A, Schaffer PA (2000). “Roscovitine, a specific inhibitor of cellular cyclin-dependent kinases, inhibits herpes simplex virus DNA synthesis in the presence of viral early proteins”. J. Virol. 74 (5): 2107–20. PMC 111691. PMID 10666240. doi:10.1128/JVI.74.5.2107-2120.2000. 
  12. ^ Diwan P, Lacasse JJ, Schang LM (2004). “Roscovitine inhibits activation of promoters in herpes simplex virus type 1 genomes independently of promoter-specific factors”. J. Virol. 78 (17): 9352–9365. PMC 506918. PMID 15308730. doi:10.1128/JVI.78.17.9352-9365.2004. 
  13. ^ Rossi AG, Sawatzky DA, Walker A, Ward C, Sheldrake TA, Riley NA, Caldicott A, Martinez-Losa M, Walker TR, Duffin R, Gray M, Crescenzi E, Martin MC, Brady HJ, Savill JS, Dransfield I, Haslett C (2006). “Cyclin-dependent kinase inhibitors enhance the resolution of inflammation by promoting inflammatory cell apoptosis”. Nature Medicine 12 (9): 1056–1064. PMID 16951685. doi:10.1038/nm1468. 
  14. ^ Doree M, Galas S (1994). “The cyclin-dependent protein kinases and the control of cell division”. FASEB J 8 (14): 1114–1121. doi:10.1096/fasebj.8.14.7958616.