Yếu tố hoại tử khối u alpha

Bách khoa toàn thư mở Wikipedia
Buớc tưới chuyển hướng Bước tới tìm kiếm
TNF
TNFa Crystal Structure.rsh.png
Cấu trúc được biết đến
PDBTìm trên Human UniProt: PDBe RCSB
Mã định danh
Danh phápTNF, DIF, TNF-alpha, TNFA, TNFSF2, Tumour necrosis factor, TNF-α, tumor necrosis factor, TNLG1F, Tumor necrosis factor alpha
ID ngoàiOMIM: 191160 HomoloGene: 496 GeneCards: TNF
Vị trí gen (Người)
Nhiễm sắc thể 6 (người)
NSTNhiễm sắc thể 6 (người)[1]
Nhiễm sắc thể 6 (người)
Vị trí bộ gen cho TNF
Vị trí bộ gen cho TNF
Băng6p21.33Bắt đầu31,575,565 bp[1]
Kết thúc31,578,336 bp[1]
Mẫu hình biểu hiện RNA
PBB GE TNF 207113 s at.png
Thêm nguồn tham khảo về sự biểu hiện
Gen cùng nguồn
LoàiNgườiChuột
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_000594

n/a

RefSeq (protein)

NP_000585

n/a

Vị trí gen (UCSC)Chr 6: 31.58 – 31.58 Mbn/a
PubMed[2]n/a
Wikidata
Xem/Sửa Người

Yếu tố hoại tử khối u là các chất thuộc nhóm xitôkin được tiết ra bởi đại thực bào trong cơ thể, có khả năng tiêu huỷ nhiều tế bào của một số loại khối u. Tên này dịch từ nguyên gốc tiếng Anh: "Tumor Necrosis Factors" (viết tắt là TNF) dùng để chỉ một loại prôtêin đóng vai trò tín hiệu tế bào liên quan đến viêm toàn thân và tạo nên phản ứng giai đoạn cấp tính. Hai chất đầu tiên của họ TNF đã được xác định là: TNF anpha (yếu tố hoại tử khối u alpha viết tắt TNFa, cũng gọi là cachexin hoặc cachectin) và TNF bêta (còn được gọi là Lymphotoxin-alpha) một loại xitôkin bị ức chế bởi interleukin10.[3] Các TNF liên quan đến ung thư và đã được sử dụng để điều trị có hiệu quả một số bệnh ung thư.[4][5]

TNF được sản xuất chủ yếu bởi các đại thực bào được kích hoạt, mặc dù nó có thể được sản xuất bởi nhiều loại tế bào khác như tế bào lympho CD4 +, tế bào NK, bạch cầu trung tính, tế bào mast, bạch cầu ái toantế bào thần kinh.[6] TNFα là một thành viên của siêu họ TNF, bao gồm các protein xuyên màng khác nhau với miền TNF tương đồng.

Vai trò chính của TNF là trong việc điều hòa các tế bào miễn dịch. TNF, là một pyrogen nội sinh, có thể gây sốt, chết tế bào apoptotic, suy nhược, viêm và ức chế sự hình thành khối usao chép virus và đáp ứng với nhiễm trùng huyết thông qua các tế bào sản xuất IL1 & IL6. Rối loạn sản xuất TNF có liên quan đến nhiều loại bệnh ở người bao gồm bệnh Alzheimer,[7] ung thư,[8] trầm cảm lớn,[9] bệnh vẩy nến [10]bệnh viêm ruột (IBD).[11] Mặc dù còn nhiều tranh cãi, các nghiên cứu về trầm cảm và IBD hiện đang được liên kết với mức độ tăng của TNFα.[12][13] TNF tái tổ hợp được sử dụng như một chất kích thích miễn dịch dưới INN tasonermin. TNF có thể được sản xuất ngoài tử cung trong bối cảnh ác tính và tương tự hormone tuyến cận giáp cả trong việc gây tăng calci máu thứ phát và trong các bệnh ung thư có sản xuất quá mức có liên quan.

Khám phá[sửa | sửa mã nguồn]

Lý thuyết về phản ứng chống ung thư của hệ thống miễn dịch in vivo đã được công nhận bởi bác sĩ William B. Coley. Năm 1968, Gale A Granger từ Đại học California, Irvine, đã báo cáo một yếu tố gây độc tế bào được sản xuất bởi các tế bào lympho và đặt tên là lymphotoxin (LT).[14] Tín dụng cho khám phá này được chia sẻ bởi Nancy H. Ruddle từ Đại học Yale, người đã báo cáo hoạt động tương tự trong một loạt các bài báo trở lại được xuất bản trong cùng tháng.[15] Sau đó, vào năm 1975 Lloyd J. Old từ Trung tâm Ung thư Tưởng niệm Sloan-Kettering, New York, đã báo cáo một yếu tố gây độc tế bào khác do đại thực bào sản xuất và đặt tên là yếu tố hoại tử khối u (TNF).[16] Cả hai yếu tố này đã được mô tả dựa trên khả năng của họ để giết chuột fibrosarcoma tế bào L-929. Những khái niệm này đã được mở rộng sang bệnh hệ thống vào năm 1981, khi Ian A. Clark, từ Đại học Quốc gia Úc, hợp tác với Elizabeth Carswell trong nhóm Old, làm việc với dữ liệu thời kỳ tiền giải trình tự, lý do rằng sản xuất quá nhiều TNF gây ra bệnh sốt rét và nội độc tố ngộ độc.[17][18]

Các cDNA mã hóa LT và TNF đã được nhân bản vào năm 1984 [19] và được tiết lộ là tương tự nhau. Sự ràng buộc của TNF với thụ thể của nó và sự dịch chuyển của nó bằng LT đã xác nhận sự tương đồng chức năng giữa hai yếu tố. Sự tương đồng tuần tự và chức năng của TNF và LT đã dẫn đến việc đổi tên TNF thành TNFα (bài viết này) và LT là TNFβ. Năm 1985, Bruce A. BeutlerAnthony Cerami đã phát hiện ra rằng cacheectin (một loại hormone gây ra chứng sợ hãi) thực sự là TNF.[20] Sau đó, họ xác định TNF là chất trung gian gây ngộ độc nội độc tố gây chết người.[21] Kevin J. Tracey và Cerami đã phát hiện ra vai trò trung gian chính của TNF trong sốc nhiễm trùng gây chết người và xác định tác dụng điều trị của kháng thể kháng TNF đơn dòng.[22][23] Gần đây, nghiên cứu trong Phòng thí nghiệm của Mark Mattson đã chỉ ra rằng TNF có thể ngăn ngừa tử vong / apoptosis của các tế bào thần kinh bằng một cơ chế liên quan đến việc kích hoạt yếu tố phiên mã NF-kappaB, tạo ra biểu hiện của Mn-SODBcl-2. [cần dẫn nguồn]

Gen[sửa | sửa mã nguồn]

Gen TNF của người (TNFA) đã được nhân bản vào năm 1985.[24] Nó ánh xạ tới nhiễm sắc thể 6p 21.3, kéo dài khoảng 3 kilobase và chứa 4 exon. Exon cuối cùng có sự tương đồng với lymphotoxin alpha (LTA, còn được gọi là TNF-).[25] 3 'UTR của TNFa chứa phần tử giàu AU (IS).

Kết cấu[sửa | sửa mã nguồn]

TNF chủ yếu được sản xuất dưới dạng protein xuyên màng loại II dài 233 axit amin được sắp xếp trong các homotrim ổn định.[26][27] Từ dạng tích hợp màng này, cytokine hòa tan đồng nhất (sTNF) được giải phóng thông qua sự phân tách protein bởi enzyme chuyển đổi TNF alpha của metallicoprotease (TACE, còn được gọi là ADAM17).[28] STNF trimeric 51 kDa hòa tan có xu hướng phân ly ở nồng độ dưới phạm vi nano, do đó mất hoạt tính sinh học. Dạng TNFa được tiết ra của con người có hình dạng kim tự tháp hình tam giác, và nặng khoảng 17 kDa. Cả hai dạng tiết và màng liên kết đều hoạt động về mặt sinh học, mặc dù các chức năng cụ thể của từng loại đang gây tranh cãi. Nhưng, cả hai hình thức có hoạt động sinh học chồng chéo và khác biệt.[29]

Chuột nhà chung TNFa và TNF của con người có cấu trúc khác nhau.[30] Các 17- kilodalton (kDa) protomers TNF (185-amino axit-dài) được tạo thành từ hai tờ β-pleated phản song song với chuỗi β phản song song, tạo thành một 'roll thạch' β-cấu trúc, đặc trưng cho gia đình TNF, mà còn tìm thấy trong protein capsid của virus.

Tín hiệu tế bào[sửa | sửa mã nguồn]

TNF có thể liên kết hai thụ thể, TNFR1 (thụ thể TNF loại 1; CD120a; p55 / 60) và TNFR2 (thụ thể TNF loại 2; CD120b; p75 / 80). TNFR1 là 55-kDa và TNFR2 là 75-kDa.[31] TNFR1 được biểu hiện ở hầu hết các mô và có thể được kích hoạt hoàn toàn bằng cả hai dạng TNF gắn màng và hòa tan trong màng, trong khi TNFR2 thường được tìm thấy trong các tế bào của hệ thống miễn dịch và phản ứng với dạng đồng nhất của màng tế bào TNF. Vì hầu hết các thông tin liên quan đến tín hiệu TNF có nguồn gốc từ TNFR1, vai trò của TNFR2 có thể bị đánh giá thấp.

Đường dẫn tín hiệu của TNFR1. Các đường màu xám nét đứt thể hiện nhiều bước.

Khi tiếp xúc với phối tử của chúng, các thụ thể TNF cũng tạo thành các tông đơ, các đầu của chúng khớp với các rãnh được hình thành giữa các đơn phân TNF. Sự gắn kết này gây ra một sự thay đổi về hình dạng xảy ra trong thụ thể, dẫn đến sự phân ly của protein ức chế SODD từ miền chết nội bào. Sự phân ly này cho phép protein bộ điều hợp TradD liên kết với miền chết, đóng vai trò là nền tảng cho liên kết protein tiếp theo. Theo ràng buộc TradD, ba con đường có thể được bắt đầu.[32][33]

  • Kích hoạt NF- B: TradD tuyển dụng TRAF2 và RIP. TRAF2 lần lượt tuyển dụng protein kinase đa thành phần IKK, cho phép RIP serine-threonine kinase để kích hoạt nó. Một protein ức chế, IκBa, thường liên kết với NF-κB và ức chế sự chuyển vị của nó, bị phosphoryl hóa bởi IKK và sau đó bị thoái hóa, giải phóng ra NF-B. NF-B là một yếu tố phiên mã dị thể chuyển vào nhân và làm trung gian cho quá trình phiên mã của một loạt các protein liên quan đến sự sống và tăng sinh của tế bào, phản ứng viêm và các yếu tố chống apoptotic.
  • Kích hoạt các con đường MAPK: Trong ba tầng chính của MAPK, TNF tạo ra sự kích hoạt mạnh mẽ của nhóm JNK liên quan đến căng thẳng, gợi lên phản ứng vừa phải của p38-MAPK và chịu trách nhiệm kích hoạt tối thiểu ERK cổ điển. TRAF2 / Rac kích hoạt các kinase ngược dòng của JNK của MLK2 / MLK3,[34] TAK1, MEKK1ASK1 (trực tiếp hoặc thông qua GCKs và Trx, tương ứng). SRC- Vav- Trục Rac kích hoạt MLK2 / MLK3 và các kinase phosphoryl MKK7, sau đó kích hoạt JNK. JNK chuyển vào nhân và kích hoạt các yếu tố phiên mã như c-JunATF2. Các JNK con đường được tham gia vào việc biệt hóa tế bào, tăng sinh, và nói chung là ủng hộ apoptosis.
  • Cảm ứng báo hiệu cái chết: Giống như tất cả các thành viên có chứa miền chết của siêu họ TNFR, TNFR1 có liên quan đến tín hiệu tử vong.[35] Tuy nhiên, cái chết tế bào do TNF chỉ đóng một vai trò nhỏ so với các chức năng áp đảo của nó trong quá trình viêm. Khả năng gây tử vong của nó rất yếu so với các thành viên khác trong gia đình (như Fas) và thường bị che dấu bởi các tác dụng chống apoptotic của NF-B. Tuy nhiên, TradD liên kết FADD, sau đó tuyển dụng protease cysteine caspase-8. Một nồng độ cao của caspase -8 gây ra sự kích hoạt autoproteolytic của nó và sự phân cắt tiếp theo của các caspase effector, dẫn đến apoptosis tế bào.

Các hiệu ứng vô số và thường xung đột được trung gian bởi các con đường trên cho thấy sự tồn tại của liên kết chéo. Ví dụ, NF- B tăng cường phiên mã C-FLIP, Bcl-2cIAP1 / cIAP2, các protein ức chế gây nhiễu tín hiệu tử vong. Mặt khác, các tầng được kích hoạt sẽ tách một số thành phần của con đường NF-κB, bao gồm RIP, IKK và các tiểu đơn vị của chính NF-B. Các yếu tố khác, chẳng hạn như loại tế bào, kích thích đồng thời của các cytokine khác hoặc lượng các loại oxy phản ứng (ROS) có thể thay đổi sự cân bằng có lợi cho con đường này hay con đường khác.   Tín hiệu phức tạp như vậy đảm bảo rằng, bất cứ khi nào TNF được giải phóng, các tế bào khác nhau với các chức năng và điều kiện rất đa dạng đều có thể phản ứng thích hợp với tình trạng viêm.  

Trong mô hình động vật TNFa chọn lọc giết chết các tế bào T tự trị.[36]

Enzyme quy định[sửa | sửa mã nguồn]

Protein này có thể sử dụng mô hình morpheein của quy định allosteric.[37]

Sinh lý[sửa | sửa mã nguồn]

TNF được cho là được sản xuất chủ yếu bởi các đại thực bào,[38] nhưng nó cũng được sản xuất bởi nhiều loại tế bào bao gồm tế bào bạch huyết, tế bào mast, tế bào nội mô, tế bào cơ tim, mô mỡ, nguyên bào sợitế bào thần kinh.[6] Một lượng lớn TNF được giải phóng để đáp ứng với lipopolysacarit, các sản phẩm vi khuẩn khác và Interleukin-1 (IL-1). Trong da, các tế bào mast dường như là nguồn chủ yếu của TNF được hình thành trước, có thể được giải phóng khi kích thích viêm (ví dụ, LPS).[39]

Nó có một số hành động trên các hệ thống cơ quan khác nhau, thường là cùng với IL-1 và Interleukin-6 (IL-6):

Sự gia tăng nồng độ TNF cục bộ sẽ làm cho các dấu hiệu viêm của tim xảy ra: nóng, sưng, đỏ, đau và mất chức năng.

Trong khi nồng độ cao của TNF gây ra các triệu chứng giống như sốc, việc tiếp xúc kéo dài với nồng độ TNF thấp có thể dẫn đến chứng đau lưng, một hội chứng lãng phí. Điều này có thể được tìm thấy, ví dụ, ở bệnh nhân ung thư.

Nói và cộng sự cho thấy TNFa gây ra sự ức chế phụ thuộc IL-10 đối với sự mở rộng và hoạt động của tế bào T CD4 bằng cách điều chỉnh tăng mức PD-1 trên các tế bào đơn nhân dẫn đến sản xuất IL-10 bởi bạch cầu đơn nhân sau khi gắn PD-1 bởi PD-L.[41]

Nghiên cứu gần đây của Pedersen et al. chỉ ra rằng sự gia tăng TNFa trong đáp ứng với nhiễm trùng huyết bị ức chế do sản xuất myokine do tập thể dục. Để nghiên cứu liệu tập thể dục cấp tính có gây ra phản ứng chống viêm thực sự hay không, một mô hình 'viêm cấp thấp' đã được thành lập trong đó một liều thấp E.coli endotoxin được dùng cho những người tình nguyện khỏe mạnh, những người được chọn ngẫu nhiên để nghỉ ngơi hoặc tập thể dục trước đó quản lý nội độc tố. Trong các đối tượng nghỉ ngơi, endotoxin gây ra sự gia tăng gấp 2 đến 3 lần mức độ lưu hành của TNFα. Ngược lại, khi các đối tượng thực hiện 3 giờ đi xe đạp và nhận được bolus nội độc tố trong 2,5 giờ, phản ứng TNFα hoàn toàn bị cùn.[42] Nghiên cứu này cung cấp một số bằng chứng cho thấy tập thể dục cấp tính có thể ức chế sản xuất TNF.[43]

Dược lý[sửa | sửa mã nguồn]

TNF thúc đẩy phản ứng viêm, do đó, gây ra nhiều vấn đề lâm sàng liên quan đến rối loạn tự miễn dịch như viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp, bệnh viêm ruột, bệnh vẩy nến, viêm hidradenivabệnh hen suyễn. Những rối loạn này đôi khi được điều trị bằng cách sử dụng chất ức chế TNF. Sự ức chế này có thể đạt được với một kháng thể đơn dòng như infliximab (Remicade) liên kết trực tiếp đến TNFα, adalimumab (Humira), certolizumab pegol (Cimzia) hoặc với một decoy lưu hành thụ protein phản ứng tổng hợp như etanercept (Enbrel) mà liên kết với TNFα với hơn ái lực hơn TNFR.[44]

Mặt khác, một số bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế TNF phát triển bệnh nặng hơn hoặc khởi phát tự miễn dịch mới. TNF dường như cũng có một khía cạnh ức chế miễn dịch. Một lời giải thích cho một cơ chế có thể là quan sát này rằng TNF có tác động tích cực đến các tế bào T điều tiết (Tress), do liên kết với thụ thể yếu tố hoại tử khối u 2 (TNFR2).[45]

Liệu pháp chống TNF chỉ cho thấy tác dụng khiêm tốn trong điều trị ung thư. Điều trị ung thư biểu mô tế bào thận bằng Infliximab dẫn đến ổn định bệnh kéo dài ở một số bệnh nhân. Etanercept đã được thử nghiệm để điều trị bệnh nhân ung thư vúung thư buồng trứng cho thấy sự ổn định bệnh kéo dài ở một số bệnh nhân thông qua điều hòa giảm IL-6CCL2. Mặt khác, việc bổ sung infliximab hoặc etanercept vào gemcitabine để điều trị bệnh nhân ung thư tuyến tụy tiến triển không liên quan đến sự khác biệt về hiệu quả khi so sánh với giả dược.[46]

Tương tác[sửa | sửa mã nguồn]

TNFα đã được chứng minh là tương tác với TNFRSF1A.[47][48]

Danh pháp[sửa | sửa mã nguồn]

Một số bài báo gần đây đã lập luận rằng TNFα đơn giản nên được gọi là TNF, vì LTα không còn được gọi là TNFβ.[49]

Tham khảo[sửa | sửa mã nguồn]

  1. ^ a ă â ENSG00000230108, ENSG00000223952, ENSG00000204490, ENSG00000228321, ENSG00000232810, ENSG00000228849, ENSG00000206439 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000228978, ENSG00000230108, ENSG00000223952, ENSG00000204490, ENSG00000228321, ENSG00000232810, ENSG00000228849, ENSG00000206439 - Ensembl, May 2017
  2. ^ “Human PubMed Reference:”. 
  3. ^ “What is tumor necrosis factor (TNF)”. 
  4. ^ Xia WANG & Yong LIN. “Tumor necrosis factor and cancer, buddies or foes?”. 
  5. ^ "Sinh học 12 nâng cao" - Nhà xuất bản Giáo dục Việt Nam, 2016.
  6. ^ a ă 9218250
  7. ^ Swardfager W, Lanctôt K, Rothenburg L, Wong A, Cappell J, Herrmann N (2010). “A meta-analysis of cytokines in Alzheimer's disease”. Biol Psychiatry 68 (10): 930–941. PMID 20692646. doi:10.1016/j.biopsych.2010.06.012. 
  8. ^ Locksley RM, Killeen N, Lenardo MJ (2001). “The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology”. Cell 104 (4): 487–501. PMID 11239407. doi:10.1016/S0092-8674(01)00237-9. 
  9. ^ Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W, Liu H, Sham L, Reim EK, Lanctôt KL (2010). “A meta-analysis of cytokines in major depression”. Biol Psychiatry 67 (5): 446–457. PMID 20015486. doi:10.1016/j.biopsych.2009.09.033. 
  10. ^ Victor FC, Gottlieb AB (2002). “TNF-alpha and apoptosis: implications for the pathogenesis and treatment of psoriasis”. J Drugs Dermatol 1 (3): 264–75. PMID 12851985. 
  11. ^ Brynskov J, Foegh P, Pedersen G, Ellervik C, Kirkegaard T, Bingham A, Saermark T (2002). “Tumour necrosis factor alpha converting enzyme (TACE) activity in the colonic mucosa of patients with inflammatory bowel disease”. Gut 51 (1): 37–43. PMC 1773288. PMID 12077089. doi:10.1136/gut.51.1.37. 
  12. ^ Mikocka-Walus AA, Turnbull DA, Moulding NT, Wilson IG, Andrews JM, Holtmann GJ (2007). “Controversies surrounding the comorbidity of depression and anxiety in inflammatory bowel disease patients: a literature review”. Inflammatory Bowel Diseases 13 (2): 225–234. PMID 17206706. doi:10.1002/ibd.20062. 
  13. ^ Bobińska K, Gałecka E, Szemraj J, Gałecki P, Talarowska M (2017). “Is there a link between TNF gene expression and cognitive deficits in depression?”. Acta Biochim Pol. 64 (1): 65–73. PMID 27991935. doi:10.18388/abp.2016_1276. 
  14. ^ Kolb WP, Granger GA (1968). “Lymphocyte in vitro cytotoxicity: characterization of human lymphotoxin”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 61 (4): 1250–5. Bibcode:1968PNAS...61.1250K. PMC 225248. PMID 5249808. doi:10.1073/pnas.61.4.1250. 
  15. ^ Ruddle NH, Waksman BH (tháng 12 năm 1968). “Cytotoxicity mediated by soluble antigen and lymphocytes in delayed hypersensitivity. 3. Analysis of mechanism”. J. Exp. Med. 128 (6): 1267–79. PMC 2138574. PMID 5693925. doi:10.1084/jem.128.6.1267. 
  16. ^ Carswell EA, Old LJ, Kassel RL, Green S, Fiore N, Williamson B (1975). “An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 72 (9): 3666–70. Bibcode:1975PNAS...72.3666C. PMC 433057. PMID 1103152. doi:10.1073/pnas.72.9.3666. 
  17. ^ Clark IA, Virelizier JL, Carswell EA, Wood PR (tháng 6 năm 1981). “Possible importance of macrophage-derived mediators in acute malaria”. Infect. Immun. 32 (3): 1058–66. PMC 351558. PMID 6166564. 
  18. ^ Clark IA (tháng 7 năm 1982). “Suggested importance of monokines in pathophysiology of endotoxin shock and malaria”. Klin. Wochenschr. 60 (14): 756–8. PMID 6181289. doi:10.1007/BF01716573. 
  19. ^ Pennica D, Nedwin GE, Hayflick JS, Seeburg PH, Derynck R, Palladino MA, Kohr WJ, Aggarwal BB, Goeddel DV (1984). “Human tumour necrosis factor: precursor structure, expression and homology to lymphotoxin”. Nature 312 (5996): 724–9. Bibcode:1984Natur.312..724P. PMID 6392892. doi:10.1038/312724a0. 
  20. ^ Beutler B, Greenwald D, Hulmes JD, Chang M, Pan YC, Mathison J, Ulevitch R, Cerami A (1985). “Identity of tumour necrosis factor and the macrophage-secreted factor cachectin”. Nature 316 (6028): 552–4. Bibcode:1985Natur.316..552B. PMID 2993897. doi:10.1038/316552a0. 
  21. ^ Beutler B, Milsark IW, Cerami AC (tháng 8 năm 1985). “Passive immunization against cachectin/tumor necrosis factor protects mice from lethal effect of endotoxin”. Science 229 (4716): 869–71. Bibcode:1985Sci...229..869B. PMID 3895437. doi:10.1126/science.3895437. 
  22. ^ Tracey KJ, Beutler B, Lowry SF, Merryweather J, Wolpe S, Milsark IW, Hariri RJ, Fahey TJ, Zentella A, Albert JD (tháng 10 năm 1986). “Shock and tissue injury induced by recombinant human cachectin”. Science 234 (4775): 470–74. Bibcode:1986Sci...234..470T. PMID 3764421. doi:10.1126/science.3764421. 
  23. ^ Tracey KJ, Fong Y, Hesse DG, Manogue KR, Lee AT, Kuo GC, Lowry SF, Cerami A (tháng 12 năm 1987). “Anti-cachectin/TNF monoclonal antibodies prevent septic shock during lethal bacteraemia”. Nature 330 (6149): 662–64. Bibcode:1987Natur.330..662T. PMID 3317066. doi:10.1038/330662a0. 
  24. ^ Old LJ (1985). “Tumor necrosis factor (TNF)”. Science 230 (4726): 630–2. Bibcode:1985Sci...230..630O. PMID 2413547. doi:10.1126/science.2413547. 
  25. ^ Nedwin GE, Naylor SL, Sakaguchi AY, Smith D, Jarrett-Nedwin J, Pennica D, Goeddel DV, Gray PW (1985). “Human lymphotoxin and tumor necrosis factor genes: structure, homology and chromosomal localization”. Nucleic Acids Res. 13 (17): 6361–73. PMC 321958. PMID 2995927. doi:10.1093/nar/13.17.6361. 
  26. ^ Kriegler M, Perez C, DeFay K, Albert I, Lu SD (1988). “A novel form of TNF/cachectin is a cell surface cytotoxic transmembrane protein: ramifications for the complex physiology of TNF”. Cell 53 (1): 45–53. PMID 3349526. doi:10.1016/0092-8674(88)90486-2. 
  27. ^ Tang P, Klostergaard J (1996). “Human pro-tumor necrosis factor is a homotrimer”. Biochemistry 35 (25): 8216–25. PMID 8679576. doi:10.1021/bi952182t. 
  28. ^ Black RA, Rauch CT, Kozlosky CJ, Peschon JJ, Slack JL, Wolfson MF, Castner BJ, Stocking KL, Reddy P, Srinivasan S, Nelson N, Boiani N, Schooley KA, Gerhart M, Davis R, Fitzner JN, Johnson RS, Paxton RJ, March CJ, Cerretti DP (1997). “A metalloproteinase disintegrin that releases tumour-necrosis factor-alpha from cells”. Nature 385 (6618): 729–33. Bibcode:1997Natur.385..729B. PMID 9034190. doi:10.1038/385729a0. 
  29. ^ Palladino MA, Bahjat FR, Theodorakis EA, Moldawer LL (tháng 9 năm 2003). “Anti-TNF-α therapies: the next generation”. Nature Reviews Drug Discovery 2 (9): 736–46. Bibcode:2003Natur.002..736B. PMID 12951580. doi:10.1038/nrd1175. 
  30. ^ Olszewski MB, Groot AJ, Dastych J, Knol EF (tháng 5 năm 2007). “TNF trafficking to human mast cell granules: mature chain-dependent endocytosis”. J. Immunol. 178 (9): 5701–9. PMID 17442953. doi:10.4049/jimmunol.178.9.5701. In human cells, contrary to results previously obtained in a rodent model, TNF seems not to be glycosylated and, thus, trafficking is carbohydrate independent. In an effort to localize the amino acid motif responsible for granule targeting, we constructed additional fusion proteins and analyzed their trafficking, concluding that granule-targeting sequences are localized in the mature chain of TNF and that the cytoplasmic tail is expendable for endocytotic sorting of this cytokine, thus excluding direct interactions with intracellular adaptor proteins 
  31. ^ Theiss. A. L. et al. 2005. Tumor necrosis factor (TNF) alpha increases collagen accumulation and proliferation in intestinal myofibrobasts via TNF Receptor 2. The Journal of Biological Chemistry. [Online] 2005. Available at: http://www.jbc.org/content/280/43/36099.long Accessed: 21/10/14
  32. ^ Wajant H, Pfizenmaier K, Scheurich P (2003). “Tumor necrosis factor signaling”. Cell Death Differ. 10 (1): 45–65. PMID 12655295. doi:10.1038/sj.cdd.4401189. 
  33. ^ Chen G, Goeddel DV (2002). “TNF-R1 signaling: a beautiful pathway”. Science 296 (5573): 1634–5. Bibcode:2002Sci...296.1634C. PMID 12040173. doi:10.1126/science.1071924. 
  34. ^ Kant S, Swat W, Zhang S, Zhang ZY, Neel BG, Flavell RA, Davis RJ (2011). “TNF-stimulated MAP kinase activation mediated by a Rho family GTPase signaling pathway”. Genes Dev 25 (19): 2069–78. PMC 3197205. PMID 21979919. doi:10.1101/gad.17224711. 
  35. ^ Gaur U, Aggarwal BB (2003). “Regulation of proliferation, survival and apoptosis by members of the TNF superfamily”. Biochem. Pharmacol. 66 (8): 1403–8. PMID 14555214. doi:10.1016/S0006-2952(03)00490-8. 
  36. ^ Ban L, Zhang J, Wang L, Kuhtreiber W, Burger D, Faustman DL (2008). “Selective death of autoreactive T cells in human diabetes by TNF or TNF receptor 2 agonism”. PNAS 105 (36): 13644–13649. PMC 2533243. PMID 18755894. doi:10.1073/pnas.0803429105. 
  37. ^ Selwood T, Jaffe EK (2011). “Dynamic dissociating homo-oligomers and the control of protein function”. Arch. Biochem. Biophys. 519 (2): 131–43. PMC 3298769. PMID 22182754. doi:10.1016/j.abb.2011.11.020. 
  38. ^ Olszewski và đồng nghiệp (2007). “TNF Trafficking to Human Mast Cell Granules: Mature Chain-Dependent Endocytosis”. The Journal of Immunology 178 (9): 5701–5709. doi:10.4049/jimmunol.178.9.5701. 
  39. ^ Walsh LJ, Trinchieri G, Waldorf HA, Whitaker D, Murphy GF (tháng 5 năm 1991). “Human dermal mast cells contain and release tumor necrosis factor alpha, which induces endothelial leukocyte adhesion molecule 1”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 88 (10): 4220–4. Bibcode:1991PNAS...88.4220W. PMC 51630. PMID 1709737. doi:10.1073/pnas.88.10.4220. 
  40. ^ Feng P, Jyotaki M, Kim A, Chai J, Simon N, Zhou M, Bachmanov AA, Huang L, Wang H (tháng 10 năm 2015). “Regulation of bitter taste responses by tumor necrosis factor”. Brain, Behavior, and Immunity 49: 32–42. PMC 4567432. PMID 25911043. doi:10.1016/j.bbi.2015.04.001. 
  41. ^ Said EA, Dupuy FP, Trautmann L, Zhang Y, Shi Y, El-Far M, Hill BJ, Noto A, Ancuta P, Peretz Y, Fonseca SG, Van Grevenynghe J, Boulassel MR, Bruneau J, Shoukry NH, Routy JP, Douek DC, Haddad EK, Sekaly RP (tháng 4 năm 2010). “Programmed death-1-induced interleukin-10 production by monocytes impairs CD4+ T cell activation during HIV infection”. Nat. Med. 16 (4): 452–9. PMC 4229134. PMID 20208540. doi:10.1038/nm.2106. 
  42. ^ Starkie R, Ostrowski SR, Jauffred S, Febbraio M, Pedersen BK (2003). “Exercise and IL-6 infusion inhibit endotoxin-induced TNF-α production in humans”. FASEB J 17 (8): 884–886. doi:10.1096/fj.02-0670fje. 
  43. ^ Pedersen BK (tháng 12 năm 2009). “The diseasome of physical inactivity – and the role of myokines in muscle–fat cross talk”. J Physiol 587 (23): 5559–5568. PMC 2805368. PMID 19752112. doi:10.1113/jphysiol.2009.179515. 
  44. ^ Haraoui, B; Bykerk, V (2007). “Etanercept in the treatment of rheumatoid arthritis”. Therapeutics and Clinical Risk Management 3 (1): 99–105. PMC 1936291. PMID 18360618. doi:10.2147/tcrm.2007.3.1.99. 
  45. ^ Salomon BL, Leclerc M, Tosello J, Ronin E, Piaggio E, Cohen JL (2018). “Tumor Necrosis Factor α and Regulatory T Cells in Oncoimmunology”. Front. Immunol. 9: 444. PMC 5857565 Kiểm tra giá trị |pmc= (trợ giúp). PMID 29593717. doi:10.3389/fimmu.2018.00444. 
  46. ^ Korneev, KV; Atretkhany, KN; Drutskaya, MS; Grivennikov, SI; Kuprash, DV; Nedospasov, SA (tháng 1 năm 2017). “TLR-signaling and proinflammatory cytokines as drivers of tumorigenesis.”. Cytokine 89: 127–135. PMID 26854213. doi:10.1016/j.cyto.2016.01.021. 
  47. ^ Bouwmeester T, Bauch A, Ruffner H, Angrand PO, Bergamini G, Croughton K, Cruciat C, Eberhard D, Gagneur J, Ghidelli S, Hopf C, Huhse B, Mangano R, Michon AM, Schirle M, Schlegl J, Schwab M, Stein MA, Bauer A, Casari G, Drewes G, Gavin AC, Jackson DB, Joberty G, Neubauer G, Rick J, Kuster B, Superti-Furga G (tháng 2 năm 2004). “A physical and functional map of the human TNF alpha/NF-kappa B signal transduction pathway”. Nat. Cell Biol. 6 (2): 97–105. PMID 14743216. doi:10.1038/ncb1086. 
  48. ^ Micheau O, Tschopp J (tháng 7 năm 2003). “Induction of TNF receptor I-mediated apoptosis via two sequential signaling complexes”. Cell 114 (2): 181–90. PMID 12887920. doi:10.1016/S0092-8674(03)00521-X. 
  49. ^ Clark IA (June–August 2007). “How TNF was recognized as a key mechanism of disease”. Cytokine Growth Factor Rev. 18 (3–4): 335–343. PMID 17493863. doi:10.1016/j.cytogfr.2007.04.002. 

Liên kết ngoài[sửa | sửa mã nguồn]