Natri zirconi cyclosilicat

Natri zirconi cyclosilicat

Crystal structure of ZS-9. Blue spheres  =  oxygen atoms, red spheres  =  zirconium atoms, green spheres  =  silicon atoms.
Dữ liệu lâm sàng
Tên thương mại	Lokelma
Dược đồ sử dụng	Oral
Mã ATC	none
Tình trạng pháp lý
Tình trạng pháp lý	US: Rx-only
Dữ liệu dược động học
Sinh khả dụng	Not absorbed
Bài tiết	Stool
Các định danh
Tên IUPAC Silicic acid, sodium zirconium(4+) salt (3:2:1), hydrate
Số đăng ký CAS	242800-27-7
Định danh thành phần duy nhất	D652ZWF066
KEGG	D10727 Y
Dữ liệu hóa lý
Công thức hóa học	(2Na·H2O·3H4SiO4·H4ZrO6)n

Natri zirconium cyclosilicate (ZS-9) là một chất hấp thụ đường uống có chọn lọc bẫy các ion kali trong suốt đường tiêu hóa. Nó đang được phát triển bởi ZS Pharma và AstraZeneca để điều trị tăng kali máu (nồng độ kali huyết thanh tăng).

Lý lịch

Tăng kali máu xảy ra ở 3 đến 10% bệnh nhân nhập viện nhưng thường nhẹ. Tăng kali máu có thể phát sinh do suy giảm chức năng thận, thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali và thuốc ức chế hệ thống angiotensin renin (ví dụ, thuốc ức chế men chuyển, thuốc ức chế thụ thể angiotensin, spironolactone) và đái tháo đường.

Không có định nghĩa được chấp nhận phổ biến về mức độ tăng kali máu là nhẹ, trung bình hoặc nặng. Tuy nhiên, nếu tăng kali máu gây ra bất kỳ thay đổi điện tâm đồ nào, nó được coi là một cấp cứu y tế do nguy cơ nhịp tim bất thường có thể gây tử vong (rối loạn nhịp tim) và được điều trị khẩn cấp. huyết thanh kali nồng độ lớn hơn 6,5-7,0 mmol / L trong trường hợp không thay đổi ECG được quản lý tích cực.

Tăng kali máu, đặc biệt nếu nghiêm trọng, là một dấu hiệu cho thấy tăng nguy cơ tử vong. Tuy nhiên, có sự bất đồng liên quan đến việc liệu nồng độ kali huyết thanh tăng nhẹ có trực tiếp gây ra vấn đề đáng kể hay không. Một quan điểm là tăng kali máu nhẹ đến trung bình là một tác dụng thứ yếu biểu thị các vấn đề y tế tiềm ẩn đáng kể. Theo đó, những vấn đề này là cả nguyên nhân gây tử vong và cuối cùng, và điều chỉnh kali có thể không hữu ích. Ngoài ra, tăng kali máu có thể là một yếu tố nguy cơ độc lập cho tử vong do tim mạch.

Một số phương pháp được sử dụng trong điều trị tăng kali máu. Vào tháng 10 năm 2015, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt patirome hoạt động bằng cách liên kết các ion kali tự do trong đường tiêu hóa và giải phóng các ion canxi để trao đổi. Trước đây, sản phẩm duy nhất được phê duyệt là natri polystyrene sulfonate (Kayexalate), một loại nhựa trao đổi ion hữu cơ liên kết không đặc hiệu với các cation (ví dụ: canxi, kali, magiê) trong đường tiêu hóa. Hiệu quả của natri polystyrene sulfonate đã được đặt câu hỏi: một nghiên cứu trên các đối tượng khỏe mạnh cho thấy rằng thuốc nhuận tràng đơn thuần cũng có hiệu quả trong việc tăng bài tiết kali như thuốc nhuận tràng cộng với Kayexalate. Ngoài ra, sử dụng natri polystyrene sulfonate, đặc biệt nếu có công thức có hàm lượng sorbitol cao, không phổ biến nhưng có liên quan thuyết phục với hoại tử đại tràng.

Cơ chế hoạt động

Mặt cắt ngang của lỗ chân lông ZS-9 với ba ion khác nhau (K⁺ = kali, Na⁺ = natri, Ca²⁺ = canxi). Tính đặc hiệu của kali được cho là do đường kính và thành phần của lỗ chân lông, giống với các kênh kali.

ZS-9 là một silicat zirconium. Zirconium silicat đã được sử dụng rộng rãi trong các ứng dụng y tế và nha khoa vì tính an toàn đã được chứng minh. 11 silicat zirconium được sàng lọc bằng một quá trình tối ưu hóa lặp lại. ZS-9 chọn lọc bắt giữ các ion kali, có lẽ bằng cách bắt chước các hành động của các kênh kali sinh lý. ZS-9 là một tinh thể trao đổi cation vô cơ có khả năng cao để nhốt các cation đơn trị, đặc biệt là các ion kali và amoni, trong đường GI. ZS-9 không được hấp thụ một cách có hệ thống; theo đó, nguy cơ độc tính toàn thân có thể được giảm thiểu.

Các nghiên cứu lâm sàng

Một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 ở 90 bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính và tăng kali máu nhẹ đến trung bình cho thấy giảm kali huyết thanh với ZS-9 nhiều hơn đáng kể so với giả dược. ZS-9 được dung nạp tốt, với một tác dụng phụ duy nhất (táo bón nhẹ).

Một thử nghiệm lâm sàng mù đôi, giai đoạn 3 ở 753 bệnh nhân bị tăng kali máu và bệnh thận mạn tính tiềm ẩn, bệnh tiểu đường, suy tim sung huyết và ở những bệnh nhân dùng thuốc ức chế hệ thống angiotensin renin so sánh ZS-9 với giả dược. Bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên để nhận ZS-9 (1,25 g, 2,5 g, 5 g hoặc 10 g) hoặc giả dược 3 lần mỗi ngày trong 48 giờ (giai đoạn cấp tính). Bệnh nhân đạt được Normokalemia (kali huyết thanh 3,5-4,9   mmol / L) được chỉ định ngẫu nhiên để nhận ZS-9 hoặc giả dược một lần mỗi ngày trong 12 ngày nữa (giai đoạn bảo trì). Vào cuối giai đoạn cấp tính, kali huyết thanh giảm đáng kể trong các nhóm 2,5 g, 5 g và 10 g ZS-9. Trong giai đoạn duy trì, mỗi ngày 5 g hoặc 10 g ZS-9 duy trì kali huyết thanh ở mức bình thường. Các tác dụng phụ, bao gồm các tác dụng đặc biệt ở đường tiêu hóa, tương tự với ZS-9 hoặc giả dược.

Một thử nghiệm lâm sàng mù đôi, giai đoạn 3 ở 258 bệnh nhân bị tăng kali máu và bệnh thận mạn tính tiềm ẩn, bệnh tiểu đường, suy tim sung huyết và ở những bệnh nhân dùng thuốc ức chế hệ thống angiotensin renin so với ZS-9 với giả dược. Tất cả bệnh nhân nhận được 10 g ZS-9 ba lần mỗi ngày trong 48 giờ trong giai đoạn mở nhãn ban đầu. Bệnh nhân đạt được Normokalemia (kali huyết thanh 3,5-5,0 mEq / L) được chỉ định ngẫu nhiên để nhận ZS-9 (5 g, 10 g hoặc 15 g) hoặc giả dược một lần mỗi ngày trong 28 ngày (giai đoạn mù đôi). 98% bệnh nhân (n = 237) đạt được Normokalemia trong giai đoạn mở nhãn. Trong giai đoạn mù đôi, mỗi ngày 5 g, 10 g và 15 g ZS-9 duy trì kali huyết thanh ở mức bình thường với tỷ lệ bệnh nhân cao hơn đáng kể (lần lượt là 80%, 90% và 94%) so với giả dược (46%). Các sự kiện bất lợi thường tương tự với ZS-9 hoặc giả dược. Hạ kali máu xảy ra ở nhiều bệnh nhân hơn ở nhóm 10 g và 15 g ZS-9 (tương ứng 10% và 11%), so với không có trong nhóm 5 g ZS-9 hoặc giả dược.

Quy định

Tại Hoa Kỳ, sự chấp thuận theo quy định của ZS-9 đã bị Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm từ chối vào tháng 5 năm 2016 do các vấn đề liên quan đến sản xuất. Vào ngày 18 tháng 5 năm 2018, FDA đã phê duyệt ZS-9 (hiện được gọi là Lokelma®) để điều trị cho người lớn bị tăng kali máu.

Xem thêm

• Patirome, một chất kết dính kali khác