Khác biệt giữa bản sửa đổi của “Warfarin”

Bách khoa toàn thư mở Wikipedia
Thay đổi sau →
Nội dung được xóa Nội dung được thêm vào
Trực quanMã wiki
Tạo với bản dịch của trang “Warfarin”
(Không có sự khác biệt)

Phiên bản lúc 14:38, ngày 27 tháng 9 năm 2017

Warfarin
Dữ liệu lâm sàng
Phát âm/ˈwɔːrfəˌrɪn/ WORF-ə-rin
Tên thương mạiCoumadin, others[1]
AHFS/Drugs.comChuyên khảo
MedlinePlusa682277
Giấy phép
Danh mục cho thai kỳ
  • AU: D
  • US: X (Chống chỉ định)
Dược đồ sử dụngBy mouth or intravenous
Mã ATC
Tình trạng pháp lý
Tình trạng pháp lý
Dữ liệu dược động học
Sinh khả dụng79-100% (by mouth)[3]
Liên kết protein huyết tương99%[2]
Chuyển hóa dược phẩmLiver: CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 and 3A4[2]
Chu kỳ bán rã sinh học20-60 hours (mean: 40 hours)[2]
Bài tiếtKidney (92%)[2]
Các định danh
Tên IUPAC
  • (RS)-4-Hydroxy-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)- 2H-chromen-2-one
Số đăng ký CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
Định danh thành phần duy nhất
KEGG
ChEBI
ChEMBL
ECHA InfoCard100.001.253
Dữ liệu hóa lý
Công thức hóa họcC19H16O4
Khối lượng phân tử308.33 g/mol
Mẫu 3D (Jmol)
SMILES
  • CC(=O)CC(C\1=C(/O)c2ccccc2OC/1=O)c3ccccc3
Định danh hóa học quốc tế
  • InChI=1S/C19H16O4/c1-12(20)11-15(13-7-3-2-4-8-13)17-18(21)14-9-5-6-10-16(14)23-19(17)22/h2-10,15,21H,11H2,1H3 ☑Y
  • Key:PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N ☑Y
  (kiểm chứng)

Warfarin, được bán dưới nhãn hiệu Coumadin giữa những nhãn hiệu khác, là một loại thuốc được sử dụng như thuốc chống đông (máu khó đông hơn). Nó thường được sử dụng để điều trị đông máu khối như máu khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi, để ngăn ngừa đột quỵ đối với những người bị rung tâm nhĩ, có bệnh liên quan đến van tim hoặc sử dụng van tim nhân tạo. Ít phổ biến hơn, nó được sử dụng sau nhồi máu cơ tim ở độ cao phân đoạn ST (STEMI) vàphẫu thuật chỉnh hình. Nó thường được uống bằng miệng nhưng cũng có thể được sử dụng bằng cách tiêm vàotĩnh mạch.[4]

Tác dụng phụ thường gặp là chảy máu. Tác dụng phụ ít gặp hơn có thể bao gồm các vùng tổn thương mô và hội chứng ngón chân tím. Việc sử dụng thường được khuyến cáo trong thời kỳ mang thai. Một số khuyến cáo rằng các tác dụng của warfarin nên thường được theo dõi bằng cách kiểm tra thời gian prothrombin (INR) mỗi một tuần đến bốn tuần. Nhiều thuốc khác và các yếu tố dinh dưỡng có thể tương tác với warfarin, hoặc tăng hoặc giảm hiệu quả của nó. [5]Tác dụng của warfarin có thể bị đảo ngược với phytonadione (vitamin K1).

Warfarin làm giảm đông máu bằng cách ngăn chặn một enzyme được gọi là vitamin K epoxide reductase và nó kích hoạt vitamin K1. Không có đủ vitamin K1 hoạt tính, các yếu tố đông máu II, VII, IX và X sẽ làm giảm khả năng đông máu.Protein phản kháng C và protein S cũng bị ức chế nhưng ở mức độ thấp hơn. Cần vài ngày để có đầy đủ tác dụng và những tác dụng này có thể kéo dài đến năm ngày[6].

Warfarin lần đầu tiên được đưa vào sử dụng là vào năm 1948 như một chất độc diệt chuột[7]. Năm 1954 nó đã được chấp thuận cho sử dụng trong y tế tại Hoa Kỳ. Nó nằm trong Danh sách Thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới, loại thuốc hiệu quả nhất và an toàn nhất trong hệ thống y tế[8]. Warfarin có sẵn như một loại thuốc chung[9]. Chi phí bán buôn ở các nước đang phát triển khoảng 1,12 USD đến 7,20 USD cho một tháng điều trị thông thường[10]. Tại Hoa Kỳ, chi phí thường ít hơn 25 đô la một tháng.[11]

Ứng dụng y tế

Warfarin được sử dụng để giảm xu hướng máu đông khối. Điều trị bằng warfarin có thể giúp ngăn ngừa sự hình thành các cục máu đông trong tương lai và giúp giảm nguy cơ thuyên tắc mạch (di chuyển của khối máu đến một vị trí nơi ngăn chặn cung cấp máu đến cơ quan quan trọng).[12]

Warfarin thích hợp nhất để chống đông máu (ức chế sự hình thành cục máu đông) ở những vùng máu chảy chậm (như tĩnh mạch và máu tụ lại phía sau van nhân tạo và tự nhiên) và trong máu kết hợp với các cơn nhịp tim bất thường. Do đó, các chỉ định lâm sàng phổ biến để sử dụng warfarin là rung tâm nhĩ, sự hiện diện của van tim nhân tạo, khối máu đông tĩnh mạch sâu, và nghẽn mạch phổi (nơi các khối u nhũ hoa hình thành lần đầu tiên trong tĩnh mạch). Warfarin cũng được sử dụng trong hội chứng chống phospholipid. Nó đã được sử dụng thỉnh thoảng sau khi bị nhồi máu cơ tim (nhồi máu cơ tim), nhưng ít hiệu quả hơn trong việc phòng ngừa máu đông động mạch vành. Ngăn ngừa đông máu trong động mạch thường được thực hiện với thuốc chống tiểu cầu, có tác dụng bởi một cơ chế khác nhau từ warfarin (thường không ảnh hưởng đến chức năng của tiểu cầu)[13].

Thuốc chống đông máu thay thế

Ở một số nước, các coumarins khác được sử dụng thay vì warfarin, như acenocoumarol vàphenprocoumon. Chúng có thời gian bán hủy ngắn (acenocoumarol) hoặc lâu hơn (phenprocoumon) và không thể thay thế hoàn toàn với warfarin. Một số loại thuốc chống đông máu cho hiệu quả như của warfarin mà không cần theo dõi, như dabigatran, apixaban, edoxaban và rivaroxaban. Có một tác nhân đảo ngược có sẵn cho dabigatran (idarucizumab) [14]nhưng không có cho apixaban, edoxaban và rivaroxaban[15].

Liều lượng

Liều dùng warfarin rất phức tạp vì nó được biết là tương tác với nhiều loại thuốc thông thường và là thực phẩm nhất định.[16] Những tương tác này có thể làm tăng hoặc giảm tác dụng chống đông máu của warfarin. Để tối ưu hóa hiệu quả điều trị mà không gặp nguy cơ các phản ứng phụ nguy hiểm như chảy máu, cần phải kiểm tra chặt chẽ mức độ chống đông máu bằng xét nghiệm máu đo INR. Trong giai đoạn điều trị ban đầu, INR được kiểm tra hàng ngày; khoảng cách giữa các lần kiểm tra có thể kéo dài nếu bệnh nhân điều trị ổn định nồng độ INR trên liều warfarin không thay đổi. Các thử nghiệm chăm sóc mới hơn là có sẵn và đã làm tăng khả năng kiểm tra INR trong điều trị ngoại trú. Thay vì lấy máu, điểm kiểm tra chăm sóc chỉ liên quan đến một ngón tay[17].

Khi bắt đầu điều trị bằng warfarin, bác sĩ sẽ quyết định mức độ liệu pháp chống đông máu cần thiết như thế nào. Mức INR mục tiêu thay đổi tùy từng trường hợp tùy thuộc vào các chỉ số lâm sàng, nhưng có xu hướng là 2-3 trong hầu hết các điều kiện. Đặc biệt, mục tiêu INR có thể là 2,5-3,5 (hoặc thậm chí 3,0-4,5) ở bệnh nhân có một hoặc nhiều van tim cơ tim[18][./Warfarin#cite_note-18 [18]].

Ngoài ra, trong ba ngày đầu sử dụng warfarin, nồng độ protein C và protein S (các yếu tố chống đông máu) giảm nhanh hơn protein procoagulation như các yếu tố II, VII, IX và X. Do đó các liệu pháp chống đông kết nối (thường là heparin ) thường được dùng để đảo ngược trạng thái tăng thể tích tạm thời này.

Liều duy trì

Tác dụng tương tác Vitamin K1-warfarin. Khi mức warfarin cao, người ta có nhiều nguy cơ chảy máu hơn. Ngược lại, mức thấp hơn của warfarin dẫn đến tăng nguy cơ máu đông khối. Có một phạm vi hẹp mà lợi ích của warfarin lớn hơn nguy cơ, cửa sổ điều trị của nó. Một số loại thuốc, thuốc thảo dược và thực phẩm có thể tương tác với warfarin, tăng hoặc giảm mức độ warfarin ổn định trước đó[19].

Các khuyến cáo của nhiều cơ quan quốc gia, bao gồm cả Trường Cao đẳng Bác sĩ Chest Hoa Kỳ[20], đã được chưng cất để giúp quản lý điều chỉnh liều.[21]

Liều duy trì warfarin có thể dao động đáng kể tùy thuộc vào lượng vitamin K1 trong chế độ ăn uống. Giữ lượng vitamin K1 ở mức ổn định có thể ngăn ngừa những biến động này. Các loại rau xanh lá có xu hướng chứa lượng vitamin K1 cao hơn. Các bộ phận màu xanh lá cây của các thành viên trong họ Apiaceae như rau mùi tây, rau mùi, và rau húng là những nguồn vitamin K vô cùng phong phú; rau cải như cải bắp, bông cải xanh cũng như các loại rau súp và các loại rau lá khác cũng tương đối cao trong việc chứa vitamin K1. Các loại rau xanh như đậu Hà Lan và đậu xanh không có lượng vitamin K1 cao như lá xanh. Một số loại dầu thực vật có lượng vitamin K1 cao. Thực phẩm có hàm lượng vitamin K1 thấp bao gồm rễ, củ, củ, và hầu hết các trái cây và nước trái cây. Ngũ cốc và các sản phẩm chế biến khác cũng có ít vitamin K1.[22]

Tự kiểm tra

Bệnh nhân đang ngày càng sử dụng các phương pháp tự kiểm tra và giám sát tại nhà của thuốc chống đông. Các hướng dẫn quốc tế về kiểm tra gia đình đã được xuất bản vào năm 2005. Các nguyên tắc chỉ ra rằng: "Sự nhất trí đồng ý rằng việc tự kiểm tra bệnh nhân và tự quản lý bệnh nhân là những phương pháp hiệu quả để theo dõi liệu pháp chống đông máu uống và cung cấp kết quả tốt và có thể tốt hơn, các thiết bị tự kiểm tra / tự quản có kết quả INR tương đương với các kết quả thu được trong phòng thí nghiệm. Tổng quan hệ thống năm 2006 và phân tích meta trong 14 thử nghiệm ngẫu nhiên cho thấy các thử nghiệm tại nhà đã làm giảm tỉ lệ biến chứng (máu đông khối và chảy máu nhiều) và cải thiện thời gian trong phạm vi điều trị.

Chống chỉ định

Tất cả các thuốc chống đông nói chung là không chống chỉ định trong trường hợp giảm đông máu mà chúng gây ra có thể dẫn tới những trường hợp chảy máu nguy hiểm và có nguy cơ gây tử vong. Điều này bao gồm những người có các tình trạng chảy máu đang hoạt động (như loét dạ dày ruột), hoặc các trạng thái bệnh có nguy cơ chảy máu ví dụ: tiểu cầu thấp, bệnh gan nặng, tăng huyết áp không được kiểm soát. Đối với bệnh nhân trải qua phẫu thuật, điều trị bằng thuốc chống đông nói chung bị trì hoãn. Tương tự như vậy, chọc thủng tủy sống hoặc thắt lưng (ví dụ như chích tủy sống, epidurals, vv) mang lại nguy cơ gia tăng, do đó điều trị bị đình chỉ trước các thủ tục này.[23][24]

 Không nên dùng warfarin cho những người bị giảm tiểu cầu do heparin cho đến khi số lượng tiểu cầu đã được cải thiện hoặc bình thường. Warfarin thường tránh tốt nhất ở những người bị thiếu protein C hoặc protein S vì điều kiện máu đông khối tăng nguy cơ hoại tử da, đây là một tác dụng phụ hiếm gặp nhưng nghiêm trọng liên quan đến warfarin.[25]

Thời kỳ mang thai

Warfarin chống chỉ định khi mang thai, vì nó đi qua hàng rào nhau thai và có thể gây chảy máu ở bào thai; sử dụng warfarin trong thai kỳ thường liên quan đến phá thai tự nhiên, thai chết lưu, tử vong sơ sinh, và sinh non[26][./Warfarin#cite_note-HDT-28 [28]]. Coumarins (như warfarin) cũng là teratogen, tức là chúng gây ra những khiếm khuyết khi sinh; tỷ lệ mắc các dị tật bẩm sinh ở trẻ sơ sinh bị warfarin trong tử cung dường như khoảng 5%, mặc dù ở một số nghiên cứu đã có báo cáo về số lượng cao hơn (lên đến 30%)[27]. Tùy thuộc vào thời điểm phơi nhiễm xảy ra trong thai kỳ, có thể có hai sự kết hợp khác nhau của bất thường bẩm sinh.

Ba tháng đầu của thai kỳ

 Thông thường, tránh dùng warfarin trong 3 tháng đầu, và một heparin trọng lượng phân tử thấp như enoxaparin được thay thế. Với heparin, nguy cơ xuất huyết mẹ và các biến chứng khác vẫn tăng, nhưng heparin không vượt qua hàng rào nhau thai, vì vậy không gây dị tật bẩm sinh. Có nhiều giải pháp tồn tại trong thời gian vận chuyển.

Khi warfarin (hoặc một dẫn chất 4-hydroxycoumarin khác) được cho trong ba tháng đầu tiên của thai kỳ- đặc biệt là giữa tuần thứ sáu và tuần thứ chín của thai kỳ-một nguy cơ khuyết tật bẩm sinh được biết đến nhiều như hội chứng warfarin thai nhi, warfarin hoặc phôi có thể xảy ra . FWS được đặc trưng bởi các bất thường của xương, bao gồm chứng tràn dịch màng phổi mũi, cầu mũi nghiêng hoặc thu hẹp, vẹo cột sống và vôi hóa ở cột sống, xương đùi, có hình dáng đặc biệt trên X-quang. Những bất thường của chân, chẳng hạn như ngón tay ngắn và ngón chân dài bất thường, hoặc các chi kém phát triển cũng có thể xảy ra. Các đặc điểm không xương cơ bản của FWS bao gồm trẻ sơ sinh nhẹ cân và khuyết tật phát triển.

Hai tháng sau đó và mãi sau này

Warfarin trong giai đoạn thứ hai và thứ ba của thai kỳ thường không liên quan đến dị tật bẩm sinh, và khi chúng xuất hiện thì khác với hội chứng warfarin bào thai. Các bất thường bẩm sinh phổ biến nhất liên quan đến sử dụng warfarin vào cuối thai kỳ là rối loạn hệ thần kinh trung ương, bao gồm co giật, và các khiếm khuyết về mắt. Do những dị tật bẩm sinh sau đó, thuốc chống đông máu với warfarin gây ra vấn đề ở phụ nữ có thai cần warfarin cho các chỉ định quan trọng, chẳng hạn như phòng ngừa đột quỵ ở những người có van tim nhân tạo.

Theo American College of Chest Physicians (ACCP), warfarin có thể được sử dụng ở những phụ nữ đang cho con bú, những người muốn nuôi con bằng sữa mẹ[28]. Dữ liệu hiện có không cho thấy warfarin đi vào sữa mẹ. Tương tự, nên kiểm tra mức INR để tránh tác dụng bất lợi

Tham khảo

  1. ^ Lỗi chú thích: Thẻ <ref> sai; không có nội dung trong thẻ ref có tên brands
  2. ^ a b c d “PRODUCT INFORMATION COUMADIN”. TGA eBusiness Services. Aspen Pharma Pty Ltd. 19 tháng 1 năm 2010. Bản gốc (PDF) lưu trữ 17 tháng Mười năm 2015. Truy cập 11 Tháng mười hai năm 2013. Đã bỏ qua tham số không rõ |deadurl= (gợi ý |url-status=) (trợ giúp)
  3. ^ Holford, NH (tháng 12 năm 1986). “Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Warfarin Understanding the Dose-Effect Relationship”. Clinical Pharmacokinetics. Springer International Publishing. 11 (6): 483–504. doi:10.2165/00003088-198611060-00005. PMID 3542339.
  4. ^ “Warfarin Sodium”. The American Society of Health-System Pharmacists. Bản gốc lưu trữ 18 tháng Chín năm 2017. Truy cập 8 Tháng Một năm 2017. Đã bỏ qua tham số không rõ |deadurl= (gợi ý |url-status=) (trợ giúp)
  5. ^ Ageno, W; Gallus, AS; Wittkowsky, A; Crowther, M; Hylek, EM; Palareti, G; American College of Chest, Physicians. (tháng 2 năm 2012). “Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines”. Chest. 141 (2 Suppl): e44S-88S. doi:10.1378/chest.11-2292. PMC 3278051. PMID 22315269.
  6. ^ Arcangelo, Virginia Poole; Peterson, Andrew M. (2006). Pharmacotherapeutics for Advanced Practice: A Practical Approach (bằng tiếng Anh). Lippincott Williams & Wilkins. tr. 774. ISBN 9780781757843. Bản gốc lưu trữ 18 tháng Chín năm 2017. Đã bỏ qua tham số không rõ |deadurl= (gợi ý |url-status=) (trợ giúp)
  7. ^ Ravina, Enrique (2011). The Evolution of Drug Discovery: From Traditional Medicines to Modern Drugs (bằng tiếng Anh). John Wiley & Sons. tr. 148. ISBN 9783527326693. Bản gốc lưu trữ 18 tháng Chín năm 2017. Đã bỏ qua tham số không rõ |deadurl= (gợi ý |url-status=) (trợ giúp)
  8. ^ “WHO Model List of Essential Medicines (19th List)” (PDF). World Health Organization. tháng 4 năm 2015. Bản gốc (PDF) lưu trữ 13 Tháng mười hai năm 2016. Truy cập 8 Tháng mười hai năm 2016. Đã bỏ qua tham số không rõ |deadurl= (gợi ý |url-status=) (trợ giúp)
  9. ^ British national formulary : BNF 69 (ấn bản 69). British Medical Association. 2015. tr. 154–155. ISBN 9780857111562.
  10. ^ “Warfarin Sodium”. International Drug Price Indicator Guide. Truy cập ngày 8 tháng 12 năm 2016.
  11. ^ Hamilton, Richart (2015). Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition. Jones & Bartlett Learning. tr. 289. ISBN 9781284057560.
  12. ^ “coumadin”. The American Society of Health-System Pharmacists. Bản gốc lưu trữ 3 Tháng hai năm 2011. Truy cập 3 Tháng tư năm 2011. Đã bỏ qua tham số không rõ |deadurl= (gợi ý |url-status=) (trợ giúp)
  13. ^ Hirsh J, Fuster V, Ansell J, Halperin JL (2003). “American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy”. J. Am. Coll. Cardiol. 41 (9): 1633–52. doi:10.1016/S0735-1097(03)00416-9. PMID 12742309. Bản gốc lưu trữ 29 Tháng mười hai năm 2011. Đã bỏ qua tham số không rõ |deadurl= (gợi ý |url-status=) (trợ giúp)Quản lý CS1: nhiều tên: danh sách tác giả (liên kết)CS1 maint: Multiple names: authors list (link)
  14. ^ “Archived copy”. Bản gốc lưu trữ 17 tháng Mười năm 2015. Truy cập 17 tháng Mười năm 2015. Đã bỏ qua tham số không rõ |deadurl= (gợi ý |url-status=) (trợ giúp)Quản lý CS1: bản lưu trữ là tiêu đề (liên kết)
  15. ^ Hirsh J, O'Donnell M, Eikelboom JW (tháng 7 năm 2007). “Beyond unfractionated heparin and warfarin: current and future advances”. Circulation. 116 (5): 552–60. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.685974. PMID 17664384. Bản gốc lưu trữ 8 Tháng sáu năm 2011. Đã bỏ qua tham số không rõ |deadurl= (gợi ý |url-status=) (trợ giúp)
  16. ^ Holbrook AM, Pereira JA, Labiris R, McDonald H, Douketis JD, Crowther M, Wells PS (tháng 5 năm 2005). “Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions”. Arch. Intern. Med. 165 (10): 1095–106. doi:10.1001/archinte.165.10.1095. PMID 15911722.
  17. ^ Perry, DJ (2010). “Point-of-care testing in haemostasis”. Br J Haematol. 150 (5): 501–14. doi:10.1111/j.1365-2141.2010.08223.x. PMID 20618331.
  18. ^ Baglin TP, Keeling DM, Watson HG (tháng 2 năm 2006). “Guidelines on oral anticoagulation (warfarin): third edition—2005 update”. Br. J. Haematol. 132 (3): 277–85. doi:10.1111/j.1365-2141.2005.05856.x. PMID 16409292.
  19. ^ National Institutes of Health. “important information to know when you are taking : Coumadine and vitamine K” (PDF). Bản gốc (PDF) lưu trữ 20 tháng Mười năm 2013. Truy cập 27 Tháng Ba năm 2014. Đã bỏ qua tham số không rõ |deadurl= (gợi ý |url-status=) (trợ giúp)
  20. ^ Holbrook; và đồng nghiệp (2012). “Evidence-based management of anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines”. Chest. 141 (2 Suppl): e152S–84S. doi:10.1378/chest.11-2295. PMC 3278055. PMID 22315259.
  21. ^ “Point-of-Care Guides: May 15, 2005. American Family Physician”. Bản gốc lưu trữ ngày 29 tháng 9 năm 2007. Truy cập ngày 20 tháng 8 năm 2007.
  22. ^ “Warfarin diet: What foods should I avoid?”. Mayoclinic.com. Bản gốc lưu trữ 24 Tháng tám năm 2011. Truy cập 9 Tháng tám năm 2011. Đã bỏ qua tham số không rõ |deadurl= (gợi ý |url-status=) (trợ giúp)
  23. ^ Brayfield A (ed), Martindale: The Complete Drug Reference [online] London: Pharmaceutical Press [accessed on 24 April 2017]
  24. ^ “Coumadin” (PDF). fda.gov. tháng 10 năm 2015. Bản gốc (PDF) lưu trữ 23 Tháng sáu năm 2017. Truy cập 24 Tháng tư năm 2017. Đã bỏ qua tham số không rõ |deadurl= (gợi ý |url-status=) (trợ giúp)
  25. ^ Bolognia, edited by Jean L.; Jorizzo, Joseph L.; associate, Ronald P. Rapini ; (2008). Dermatology (ấn bản 2). [St. Louis, Mo.]: Mosby/Elsevier. tr. 331, 340. ISBN 1-4160-2999-0. |ấn bản= có văn bản dư (trợ giúp)Quản lý CS1: dấu chấm câu dư (liên kết) Quản lý CS1: văn bản dư: danh sách tác giả (liên kết)CS1 maint: Extra text: authors list (link)CS1 maint: Extra text (link)
  26. ^ . ISBN 0-8493-7229-1 https://books.google.com/?id=8_Lc58cGZj0C. |title= trống hay bị thiếu (trợ giúp)|tựa đề= trống hay bị thiếu (trợ giúp) Retrieved on 15 December 2008 through Google Book Search.
  27. ^ . ISBN 1-879284-36-7 https://books.google.com/?id=X58R5BqtHmEC. |title= trống hay bị thiếu (trợ giúp)|tựa đề= trống hay bị thiếu (trợ giúp)
  28. ^ Chú thích trống (trợ giúp)
Lấy từ “https://vi.wikipedia.org/w/index.php?title=Warfarin&oldid=31501337”