Mipomersen

Bách khoa toàn thư mở Wikipedia
Mipomersen
Dữ liệu lâm sàng
Tên thương mạiKynamro
Đồng nghĩaISIS 301012
AHFS/Drugs.comThông tin tiêu dùng Multum
Danh mục cho thai kỳ
  • US: B (Không rủi ro trong các nghiên cứu không trên người)
Dược đồ sử dụngSubcutaneous injection
Mã ATC
Tình trạng pháp lý
Tình trạng pháp lý
Dữ liệu dược động học
Liên kết protein huyết tương≥90%
Chuyển hóa dược phẩmNucleases
Chu kỳ bán rã sinh học1–2 months
Bài tiết<4% in urine in 24 hours
Các định danh
Tên IUPAC
  • 2’-O-(2-Methoxyethyl)-P-thioguanylyl-(3’→5’)-2’-O-(2-methoxyethyl)-5-methyl-P-thiocytidylyl-(3’→5’)-2’-O-(2-methoxyethyl)-5-methyl-P-thiocytidylyl-(3’→5’)-2’-O-(2-methoxyethyl)-5-methyl-P-thiouridylyl-(3’→5’)-2’-O-(2-methoxyethyl)-5-methyl-P-thiocytidylyl-(3’→5’)-2’-deoxy-P-thioadenylyl-(3’→5’)-2’-deoxy-P-thioguanylyl-(3’→5’)-P- thiothymidylyl-(3’→5’)-2’-deoxy-5-methyl-P-thiocytidylyl-(3’→5’)-P-thiothymidylyl-(3’→5’)-2’-deoxy-P-thioguanylyl-(3’→5’)-2’-deoxy-5-methyl-P-thiocytidylyl-(3’→5’)-P-thiothymidylyl-(3’→5’)-P-thiothymidylyl-(3’→5’)-2’-deoxy-5-methyl-P-thiocytidylyl-(3’→5’)-2’-O-(2-methoxyethyl)-P-thioguanylyl-(3’→5’)-2’-O-(2-methoxyethyl)-5-methyl-P-thiocytidylyl-(3’→5’)-2’-O-(2-methoxyethyl)-P-thioadenylyl- (3’→5’)-2’-O-(2-methoxyethyl)-5-methyl-P-thiocytidylyl-(3’→5’)-2’-O-(2-methoxyethyl)-5-methylcytidine nonadecasodiumsalt
Số đăng ký CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
Định danh thành phần duy nhất
KEGG
ChEMBL
Dữ liệu hóa lý
Công thức hóa họcC230H305N67Na19O122P19S19
Khối lượng phân tử7594.9 g/mol[1]
Mẫu 3D (Jmol)
SMILES
  • COCCO[C@@H]1[C@H](OP(=S)(OC[C@H]2O[C@H](C[C@@H]2OP(=S)(OC[C@H]2O[C@H](C[C@@H]2OP(=S)(OC[C@H]2O[C@H](C[C@@H]2OP(=S)(OC[C@H]2O[C@H](C[C@@H]2OP(=S)(OC[C@H]2O[C@H](C[C@@H]2OP(=S)(OC[C@H]2O[C@H](C[C@@H]2OP(=S)(OC[C@H]2O[C@H](C[C@@H]2OP(=S)(OC[C@H]2O[C@H](C[C@@H]2OP(=S)(OC[C@H]2O[C@H](C[C@@H]2OP(=S)(OC[C@H]2O[C@H](C[C@@H]2OP(=S)(OC[C@H]2O[C@H]([C@@H]([C@@H]2OP(=S)(OC[C@H]2O[C@H]([C@@H]([C@@H]2OP(=S)(OC[C@H]2O[C@H]([C@@H]([C@@H]2OP(=S)(OC[C@H]2O[C@H]([C@@H]([C@@H]2OP(=S)(OC[C@H]2O[C@H]([C@@H]([C@@H]2O)OCCOC)n2cc(C)c(nc2=O)N)O)OCCOC)n2cc(C)c(nc2=O)N)O)OCCOC)n2cnc3c2ncnc3N)O)OCCOC)n2cc(C)c(nc2=O)N)O)OCCOC)n2cnc3c2nc(N)[nH]c3=O)O)n2cc(C)c(nc2=O)N)O)n2cc(C)c(=O)[nH]c2=O)O)n2cc(C)c(=O)[nH]c2=O)O)n2cc(C)c(nc2=O)N)O)n2cnc3c2nc(N)[nH]c3=O)O)n2cc(C)c(=O)[nH]c2=O)O)n2cc(C)c(nc2=O)N)O)n2cc(C)c(=O)[nH]c2=O)O)n2cnc3c2nc(N)[nH]c3=O)O)n2cnc3c2ncnc3N)O)[C@H](O[C@H]1n1cc(C)c(nc1=O)N)COP(=S)(O[C@@H]1[C@@H](COP(=S)(O[C@@H]2[C@@H](COP(=S)(O[C@@H]3[C@@H](COP(=S)(O[C@@H]4[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]4OCCOC)n4cnc5c4nc(N)[nH]c5=O)O)O[C@H]([C@@H]3OCCOC)n3cc(C)c(nc3=O)N)O)O[C@H]([C@@H]2OCCOC)n2cc(C)c(nc2=O)N)O)O[C@H]([C@@H]1OCCOC)n1cc(C)c(=O)[nH]c1=O)O
Định danh hóa học quốc tế
  • InChI=1S/C230H324N67O122P19S19/c1-97-55-278(217(309)256-177(97)231)141-45-111(122(381-141)70-362-422(325,441)404-116-50-146(283-66-108(12)196(302)275-228(283)320)387-128(116)76-368-427(330,446)410-120-54-150(294-93-253-154-191(294)266-214(243)270-200(154)306)390-130(120)78-370-428(331,447)408-118-52-148(292-91-250-151-186(240)246-89-248-188(151)292)388-131(118)79-371-430(333,449)412-159-134(394-204(169(159)354-37-27-344-17)286-59-101(5)181(235)260-221(286)313)83-375-435(338,454)417-164-138(398-209(174(164)359-42-32-349-22)291-68-110(14)198(304)277-230(291)322)87-377-434(337,453)415-162-136(396-207(172(162)357-40-30-347-20)289-62-104(8)184(238)263-224(289)316)85-376-433(336,452)414-161-133(393-206(171(161)356-39-29-346-19)288-61-103(7)183(237)262-223(288)315)82-374-432(335,451)411-158-121(69-298)391-211(168(158)353-36-26-343-16)296-95-254-155-192(296)267-215(244)271-201(155)307)401-420(323,439)365-74-127-117(51-147(386-127)284-67-109(13)197(303)276-229(284)321)406-425(328,444)369-77-129-119(53-149(389-129)293-92-252-153-190(293)265-213(242)269-199(153)305)409-426(329,445)367-71-123-112(46-142(382-123)279-56-98(2)178(232)257-218(279)310)402-421(324,440)364-73-125-115(49-145(384-125)282-65-107(11)195(301)274-227(282)319)405-424(327,443)366-75-126-114(48-144(385-126)281-64-106(10)194(300)273-226(281)318)403-423(326,442)363-72-124-113(47-143(383-124)280-57-99(3)179(233)258-219(280)311)407-429(332,448)373-81-139-166(176(361-44-34-351-24)212(400-139)297-96-255-156-193(297)268-216(245)272-202(156)308)419-438(341,457)379-86-137-163(173(358-41-31-348-21)208(397-137)290-63-105(9)185(239)264-225(290)317)416-436(339,455)380-88-140-165(175(360-43-33-350-23)210(399-140)295-94-251-152-187(241)247-90-249-189(152)295)418-437(340,456)378-84-135-160(170(355-38-28-345-18)205(395-135)287-60-102(6)182(236)261-222(287)314)413-431(334,450)372-80-132-157(299)167(352-35-25-342-15)203(392-132)285-58-100(4)180(234)259-220(285)312/h55-68,89-96,111-150,157-176,203-212,298-299H,25-54,69-88H2,1-24H3,(H,323,439)(H,324,440)(H,325,441)(H,326,442)(H,327,443)(H,328,444)(H,329,445)(H,330,446)(H,331,447)(H,332,448)(H,333,449)(H,334,450)(H,335,451)(H,336,452)(H,337,453)(H,338,454)(H,339,455)(H,340,456)(H,341,457)(H2,231,256,309)(H2,232,257,310)(H2,233,258,311)(H2,234,259,312)(H2,235,260,313)(H2,236,261,314)(H2,237,262,315)(H2,238,263,316)(H2,239,264,317)(H2,240,246,248)(H2,241,247,249)(H,273,300,318)(H,274,301,319)(H,275,302,320)(H,276,303,321)(H,277,304,322)(H3,242,265,269,305)(H3,243,266,270,306)(H3,244,267,271,307)(H3,245,268,272,308)/t111-,112-,113-,114-,115-,116-,117-,118-,119-,120-,121+,122+,123+,124+,125+,126+,127+,128+,129+,130+,131+,132+,133+,134+,135+,136+,137+,138+,139+,140+,141+,142+,143+,144+,145+,146+,147+,148+,149+,150+,157+,158+,159+,160+,161+,162+,163+,164+,165+,166+,167+,168+,169+,170+,171+,172+,173+,174+,175+,176+,203+,204+,205+,206+,207+,208+,209+,210+,211+,212+,420?,421?,422?,423?,424?,425?,426?,427?,428?,429?,430?,431?,432?,433?,434?,435?,436?,437?,438?/m0/s1
  • Key:XLTMQWVJFPYGMC-QVKFEXRMSA-N

Mipomersen (INN; tên thương mại Kynamro) được sử dụng để điều trị tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử và được tiêm dưới da. Có nguy cơ tổn thương gan nghiêm trọng từ loại thuốc này và nó chỉ có thể được quy định trong bối cảnh kế hoạch quản lý rủi ro.

Chỉ định[sửa | sửa mã nguồn]

Kynamro được sử dụng để điều trị tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử và được tiêm bằng cách tiêm.[1][2]

Nó không thể được tự do quy định; thay vào đó, mọi người sử dụng mipomersen đều được ghi danh vào chương trình Đánh giá rủi ro và chiến lược giảm thiểu rủi ro (REMS) được FDA phê chuẩn.[1]

Mang thai và cho con bú[sửa | sửa mã nguồn]

Mipomersen là thai kỳ loại B; phụ nữ đang mang thai hoặc có ý định mang thai chỉ nên sử dụng thuốc này nếu cần thiết. Không biết nó có được tiết ra trong sữa mẹ hay không, nhưng nó được tìm thấy được tiết ra trong sữa mẹ của chuột.[1]

Chống chỉ định[sửa | sửa mã nguồn]

Thuốc chống chỉ định ở những người bị suy gan từ trung bình đến nặng, các bệnh về gan đang hoạt động và nồng độ men gan transaminase cao không giải thích được.[1][3]

Tác dụng phụ[sửa | sửa mã nguồn]

Thuốc có hộp đen cảnh báo về nguy cơ tổn thương gan; đặc biệt nó có thể gây ra sự gia tăng nồng độ transaminase và gây ra bệnh gan nhiễm mỡ.[1]

Trong các thử nghiệm lâm sàng, 18% đối tượng dùng mipomersen đã ngừng sử dụng thuốc do tác dụng phụ; Các tác dụng phụ phổ biến nhất dẫn đến ngừng thuốc là phản ứng tại chỗ tiêm, tăng transaminase, các triệu chứng giống cúm (sốt, ớn lạnh, đau bụng, buồn nôn, nôn) và xét nghiệm gan bất thường.[1]

Các tác dụng phụ khác bao gồm: các vấn đề về tim bao gồm đau thắt ngực và đánh trống ngực, phù, đau ở chân hoặc cánh tay, đau đầu, mất ngủ và tăng huyết áp.[1]

Tương tác[sửa | sửa mã nguồn]

Các loại thuốc khác được biết là gây ra các vấn đề về gan có thể làm tăng nguy cơ tổn thương gan của mipomersen. Không có tương tác dược động học đã được mô tả.[3]

Dược lý[sửa | sửa mã nguồn]

Cơ chế hoạt động[sửa | sửa mã nguồn]

Mipomersen liên kết với RNA thông tin mã hóa cho apolipoprotein B-100 (ApoB-100), một thành phần chính của lipoprotein mật độ thấp (LDL) và lipoprotein mật độ rất thấp (VLDL). Hậu quả là RNA bị suy giảm bởi enzyme ribonuclease H và ApoB-100 không được dịch.[3]

Dược động học[sửa | sửa mã nguồn]

Sau khi tiêm dưới da, mipomersen đạt mức máu cao nhất sau 3 đến 4 giờ. Nó tích lũy trong gan, thuận tiện vì apolipoprotein B chủ yếu hoạt động ở đó. Liên kết protein là hơn 90%. Các phân tử dần dần bị phá vỡ bởi endonuclease và sau đó bởi exonuclease. Sau 24 giờ, ít hơn 4% các sản phẩm thoái hóa được tìm thấy trong nước tiểu, và thời gian bán hủy tổng thể là 1 đến 2 tháng.[3]

Hóa học[sửa | sửa mã nguồn]

Hợp chất này là một oligonucleotide 'thế hệ thứ hai'; các nucleotide được liên kết với các liên kết phosphorothioate chứ không phải là liên kết phosphodiester của RNA và DNA, và các phần đường là deoxyribose ở phần giữa của phân tử và ribose biến đổi 2'- O -methoxyethyl ở hai đầu. Những sửa đổi này làm cho thuốc kháng thoái hóa bởi các nuclease, cho phép nó được sử dụng hàng tuần.

Chuỗi hoàn chỉnh được mô tả dưới đây:[1] :10[4]

5'— G *— mC *— mC *— mU *— mC *— dA — dG — dT — dmC — dT — dG — dmC — dT — dT — dmC — G *— mC *— A *— mC *— mC *—3'
* = 2'- O - (2-metoxyethyl)
m = 5-metyl
d = 2'-deoxy
Cấu trúc hóa học [5] :69
Bộ khung hoàn chỉnh [1] :10

Lịch sử[sửa | sửa mã nguồn]

Thuốc được phát hiện và phát triển đến Giai đoạn 2 bởi Ionis Dược phẩm và sau đó được cấp phép cho Tập đoàn Genzyme vào năm 2008 bằng cách đấu giá. Isis kiếm được khoản thanh toán trả trước là 325 triệu đô la, với khoản thanh toán thêm 825 triệu đô la nếu đạt được các mốc quan trọng.[6]

Mipomersen đã bị Cơ quan y tế châu Âu từ chối vào năm 2012 [7] và một lần nữa vào năm 2013 do lo ngại về tác dụng phụ của gan và tim mạch.[8]

Vào tháng 1 năm 2013, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ đã phê duyệt mipomersen để điều trị chứng tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử.[9][10]

Tham khảo[sửa | sửa mã nguồn]

  1. ^ a b c d e f g h i j “Kynamro (mipomersen sodium) Injection, Solution for Subcutaneous Injection. Full Prescribing Information” (PDF). Kastle Therapeutics, Chicago, IL.
  2. ^ Feingold, KR; Grunfeld, C (ngày 10 tháng 8 năm 2016). “Cholesterol Lowering Drugs”. Trong De Groot, LJ; và đồng nghiệp (biên tập). Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc. PMID 27809434.
  3. ^ a b c d Drugs.com: Mipomersen .
  4. ^ Geary RS, Baker BF, Crooke ST (tháng 2 năm 2015). “Clinical and preclinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of mipomersen (kynamro(®)): a second-generation antisense oligonucleotide inhibitor of apolipoprotein B”. Clinical Pharmacokinetics. 54 (2): 133–46. doi:10.1007/s40262-014-0224-4. PMC 4305106. PMID 25559341.
  5. ^ “International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN). Recommended International Nonproprietary Names: List 61” (PDF). World Health Organization. 2009.
  6. ^ “Genzyme and Isis Complete Licensing of Mipomersen”. ngày 24 tháng 6 năm 2008. Bản gốc lưu trữ ngày 29 tháng 9 năm 2011.
  7. ^ “EMA committee shoots down Sanofi's cholesterol drug mipomersen”. FierceBiotech. ngày 14 tháng 12 năm 2012.
  8. ^ “Refusal of the marketing authorisation for Kynamro (mipomersen)” (PDF). EMA. ngày 21 tháng 3 năm 2013. Bản gốc (PDF) lưu trữ ngày 15 tháng 6 năm 2018. Truy cập ngày 20 tháng 8 năm 2019.
  9. ^ Pollack, Andrew (ngày 29 tháng 1 năm 2013) F.D.A. Approves Genetic Drug to Treat Rare Disease The New York Times, Retrieved ngày 31 tháng 1 năm 2013
  10. ^ Staff (ngày 29 tháng 1 năm 2013) FDA approves new orphan drug Kynamro to treat inherited cholesterol disorder U.S. Food and Drug Administration, Retrieved ngày 31 tháng 1 năm 2013
Lấy từ “https://vi.wikipedia.org/w/index.php?title=Mipomersen&oldid=70994226”