Tái tổ hợp tương đồng

Hình 1: Ảnh chụp lại trang sách của Morgan (1916) mô tả cơ chế tái tổ hợp tương đồng đầu tiên.

Tái tổ hợp tương đồng là một kiểu tái tổ hợp gen trong đó các trình tự nuclêôtit của hai đoạn ADN tương ứng nhau được trao đổi cho nhau. Thuật ngữ này xuất xứ từ tiếng Anh homologous recombination (viết tắt: HR, tức là tái tổ hợp tương đồng) dùng để chỉ trao đổi các đoạn ADN tương ứng nhau giữa hai nhiễm sắc thể tương đồng.^,

Vì quá trình này diễn ra trong giảm phân, nên cũng còn gọi là tái tổ hợp giảm phân (meiotic recombination).

Lược sử nghiên cứu

• Năm 1905, William Bateson, Edith Rebecca Saunders và Reginald Punnett đã phát hiện một số ngoại lệ không tuân theo quy luật Mendel mới được phát hiện lại cách đó không lâu. Trong đó nổi bật là thí nghiệm trên cây đậu thơm: Cây PpLl tự thụ phấn không sinh ra kiểu hình phân li theo tỉ lệ 9:3:3:1, mà lại là xấp xỉ 14:1:1:3. Họ đã giả thuyết rằng các gen P/p và L/l là "cặp đôi" với nhau (xem chi tiết ở trang Gen liên kết).
• Nhưng sau đó, vào khoảng năm 1910 - 1915, Thomas Hunt Morgan đã phát hiện và giải thích cơ chế đó là do gen hoán vị. Trong quá trình này, đoạn nhiễm sắc thể mang các gen trên cặp nhiễm sắc thể không chị em đã đổi chỗ cho nhau. Nghĩa là đoạn nhiễm sắc thể này chuyển vị sang vị trí tương ứng trên nhiễm sắc thể kia và ngược lại, do đó sự trao đổi "có đi, có lại" giữa hai nhiễm sắc thể tương đồng, tạo ra biến dị "tái tổ hợp" (hình 1).
• Bởi thế, sau này xuất hiện thuật ngữ tái tổ hợp tương đồng để chỉ bản chất tế bào học của hiện tượng này là trao đổi vật chất di truyền (mà sau này mới xác định chính xác là ADN) giữa hai nhiễm sắc thể tương đồng với nhau.
• Vào khoảng cuối những năm 1940, Harriet Creighton và nhất là Barbara McClintock đã chứng minh chi tiết hơn sự trao đổi chéo xảy ra trong quá trình giảm phân ở nhiều loài sinh vật nhân thực.
• Đến năm 1947, nhà vi sinh vật học Joshua Lederberg (hình 2) đã chứng minh vi khuẩn cũng có khả năng giống như sinh sản hữu tính, trong đó có tái tổ hợp gen và đã giành giải Nobel năm 1958.

• Thời gian tiếp theo là những công trình nghiên cứu về tái tổ hợp ở cấp độ phân tử, trong đó sớm nhất là mô hình của Robin Holliday (1964) dựa trên các nghiên cứu của mình về tái tổ hợp ở nấm (Fungi) và mô hình DSBR của Jack Szostak và cộng sự (1983) v.v. Xem chi tiết hơn ở phần dưới.

Đặc điểm chính

• Tái tổ hợp tương đồng (HR) là một kiểu tái tổ hợp gen (cũng gọi là tái tổ hợp di truyền), bao hàm hai sự việc đồng thời:

1. Một đoạn ADN ở nhiễm sắc thể này bị cắt, di chuyển sang vị trí tương ứng ở nhiễm sắc thể tương đồng với nó, kết nối vào vị trí đó.
2. Cùng lúc, có sự trao đổi ngược lại: một đoạn ADN ở nhiễm sắc thể tương đồng kia cũng bị cắt, di chuyển sang vị trí tương ứng ở nhiễm sắc thể tương đồng với nó, kết nối vào vị trí đó.
   

• Như vậy, tái tổ hợp tương đồng là một hình thức tái tổ hợp di truyền trong đó các trình tự nuclê-ô-tit được trao đổi lẫn nhau giữa hai phân tử ADN tương tự nhau hoặc giống hệt nhau.
• Hình thức này được các tế bào sống sử dụng rất phổ biến để sửa chữa các sai sót có hại xảy ra trên cả hai mạch đơn ADN khi nhân đôi, theo cơ chế double-strand breaks (viết tắt: DSB, tức là phá vỡ sợi đôi). Quá trình tái tổ hợp tương đồng có thể tạo ra tổ hợp gen mới trong giảm phân, khi hình thành giao tử của sinh vật bậc cao (eukaryote). Nó cũng xảy ra ở vi khuẩn trong quá trình chuyển gen ngang để trao đổi vật liệu di truyền giữa các chủng vi khuẩn. Nhờ đó, tạo điều kiện cho các quần thể có nhiều biến dị thích nghi trong tiến hóa.

Cơ chế tái tổ hợp tương đồng

Sinh vật nhân thực

• Sinh vật nhân thực (Eukaryota, cũng gọi là sinh vật nhân chuẩn) có các nhiễm sắc thể, thường tồn tại thành từng cặp tương đồng (HR). Sự tiếp hợp dẫn đến bắt chéo giữa các cặp nhiễm sắc thể tương đồng là cần thiết cho sự phân chia tế bào để hình thành giao tử. Trong quá trình này, tế bào tái tổ hợp tương đồng qua cơ chế trình bày ở trang gen hoán vị, trong đó sợi đôi ADN bị đứt (tự nhiên hoặc do đột biến) sẽ được sửa chữa lại để tránh bị sai sót và hỏng trình tự nuclêôtit trong quá trình nhân đôi, dẫn đến sự tái sắp xếp lại các trình tự nuclêôtit đó ở nhiễm sắc thể. Ngoài ra, việc sửa chữa ADN này còn tạo ra sự đa dạng di truyền trong giảm phân, có lợi cho quá trình tiến hoá.
• Theo những ngiên cứu gần đây, sự tái tổ hợp kết hợp với sửa chữa như thế không phải có thể xảy ra ở bất cứ vị trí nào trên ADN của nhiễm sắc thể, mà chỉ những vị trí xác định gọi là điểm nóng tái tổ hợp (recombination hotspots). Sự bắt chéo các nhiễm sắc thể thường bắt đầu chỉ khi có prôtêin gọi là Spo11 tạo ra một chỗ đứt trong chuỗi kép ADN đích (mục tiêu). Thường thì "điểm nóng" này định vị trên đoạn ADN có chiều dài khoảng 1.000 - 2.000 bp.
• Mô hình/con đường tái tổ hợp có khá nhiều, mỗi mô hình/con đường là một giả thuyết xây dựng trên các dữ liệu khoa học, thích hợp với những giai đoạn nhất định trong chu kì tế bào:
  • Mô hình sớm nhất là mô hình Holliday (xem ở trang gen hoán vị có giới thiệu sơ lược).
  • Mô hình thứ ba là con đường SDSA (viết tắt từ synthesis-dependent strand annealing).
  • Mô hình DSBR (viết tắt từ double-strand break repair) bổ sung cho con đường SDSA ở giai đoạn sau khi cắt bỏ, xâm nhập và tổng hợp sợi ADN. (xem giới thiệu sơ lược ở trang gen hoán vị và hình 3 dưới đây).
  • Con đường SDSA (viết tắt từ synthesis-dependent strand annealing) mô tả có sợi ADN 3 xâm nhập dọc theo 2 sợi đôi ADN nhờ ADN pôlymêraza rồi được giải phóng khi "ngã tư Holliday" hình thành và qua một quá trình được gọi là di chuyển nhánh (hình 3, phải).
  • Con đường SSA (viết tắt từ single-strand annealing) mô tả sự tái tổ hợp tương đồng có sửa chữa đứt sợi đôi ADN giữa hai trình tự lặp lại (hình 4).
  • Con đường BIR (viết tắt từ Break-induced replication) là con đường tái tổ hợp tương đồng (HR) có sửa chữa các điểm đứt ADN chỉ có một đầu, nghĩa là việc sửa chữa xảy ra ở chạc nhân đôi (chạc chữ Y theo cách dịch ở ta ) khi bị hỏng mà vẫn cho phép chóp nhiễm sắc thể (telomere) vẫn kéo dài đạt yêu cầu ngay cả khi không có enzym telômêraza.

• 
  Hình 2: Joshua Lederberg.
• 
  Hình 3. Con đường DSBR và SDSA ban đầu tương tự nhau, sau phân tách. DSBR thường dẫn đến trao đổi ché (dưới cùng bên trái), còn SDSA lại không trao đổi chéo (dưới cùng bên phải).
• 
  Hình 4: Con đường SSA xảy ra giữa hai trình tự lặp lại (màu tím) trên cùng một đoạn ADN dẫn đến mất thông tin di truyền.

Ở vi khuẩn

CÒN TIẾP