Botulinum

Bách khoa toàn thư mở Wikipedia
Bước tới điều hướng Bước tới tìm kiếm
Botulinum toxin A
Botulinum toxin 3BTA.png
Dữ liệu lâm sàng
Mã ATC code
Tình trạng pháp lý
Tình trạng pháp lý
Các định danh
Số đăng ký CAS
DrugBank
ChemSpider
  • NA KhôngN=  ☑Y
ECHA InfoCard100.088.372
Dữ liệu hóa lý
Công thức hóa họcC6760H10447N1743O2010S32
Khối lượng phân tử147,336.839 Da
 KhôngN☑Y (what is this?)  (kiểm chứng)
Bontoxilysin
Mã định danh (ID)
Mã EC3.4.24.69
Các dữ liệu thông tin
IntEnzIntEnz view
BRENDABRENDA entry
ExPASyNiceZyme view
KEGGKEGG entry
MetaCycchu trình chuyển hóa
PRIAMprofile
Các cấu trúc PDBRCSB PDB PDBe PDBsum
Bản thể genAmiGO / EGO

Botulinum là một protein và là một độc tố thần kinh do vi khuẩn Clostridium botulinum tạo ra.[1][2] Nó có công thức phân tử là C6760 H10447N1743O2010S32. Nó là chất độc gây chết người mạnh nhất từng được biết, với liều gây chết trung bình (LD50) ở người khoảng 1,3-2,1 ng/kg tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp và 10-13 ng/kg khi hít vào.[3] Botulinum có thể gây ngộ độc thịt, một căn bệnh nghiêm trọng đe dọa tính mạng của con người và động vật.

Có bảy loại độc tố botulinum chính, được đặt tên là loại A – G. Loại mới thỉnh thoảng được tìm thấy.[4][5] Loại A và B có khả năng gây bệnh cho người, và cũng được sử dụng cho mục đích thương mại và y tế.[6][7][8] Loại C – G ít phổ biến hơn; loại E và F có thể gây bệnh cho người, trong khi các loại còn lại gây bệnh cho động vật khác.[9] Độc tố botulinum loại A và B được sử dụng trong y học để điều trị co thắt cơ bắp khác nhau.

Độc tố botulinum là chất độc hại nhất được biết đến. Nhiễm độc có thể xảy ra một cách tự nhiên do hậu quả của vết thương hoặc nhiễm đường ruột hoặc do ăn chất độc được tạo thành trước trong thực phẩm. Liều gây chết người ước tính của độc tố loại A là 1,3-2,1 ng / kg tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp, 10-13 ng/kg khi hít vào, hoặc 1000 ng/kg khi uống.[3] Các hình thức thương mại được bán trên thị trường dưới tên thương hiệu Botox (onabotulinumtoxinA), Dysport/Azzalure (abobotulinumtoxinA),[10] Xeomin/Bocouture (incobotulinumtoxinA),[11] và Jeuveau (prabotulinumtoxinA).[12][13]

Sử dụng trong y tế[sửa | sửa mã nguồn]

Botulinum được sử dụng để điều trị một số chỉ định điều trị, trong đó có nhiều chỉ định không có trên nhãn thuốc đã được phê duyệt. [cần nguồn y khoa]

Co thắt cơ bắp[sửa | sửa mã nguồn]

Botulinum toxin được sử dụng để điều trị một số rối loạn đặc trưng bởi vận động cơ bắp hoạt động quá mức, bao gồm bại não,[6][7] co cứng sau đột quỵ,[14] co cứng sau chấn thương tủy sống,[15] co thắt đầu và cổ,[16] mí mắt,[17] âm đạo,[18] tay chân, hàm và dây thanh âm.[19] Tương tự, độc tố botulinum được sử dụng để thư giãn sự siết chặt của các cơ, bao gồm cơ thực quản,[20] hàm,[21] đường tiết niệu dướibàng quang,[22] hoặc siết chặt hậu môn có thể làm trầm trọng thêm tình trạng nứt hậu môn.[23] Độc tố botulinum dường như có hiệu quả đối với bàng quang hoạt động quá mức.[24]

Các rối loạn cơ khác[sửa | sửa mã nguồn]

Lác mắt, hay còn gọi là căn chỉnh mắt không đúng, là do sự mất cân bằng trong hoạt động của các cơ xoay mắt. Tình trạng này đôi khi có thể thuyên giảm bằng cách làm yếu một cơ kéo quá mạnh hoặc chống lại một cơ đã bị suy yếu do bệnh tật hoặc chấn thương. Cơ bắp bị suy yếu do tiêm chất độc sẽ phục hồi sau tình trạng tê liệt sau vài tháng, vì vậy có vẻ như sau đó cần phải tiêm lại. Tuy nhiên, cơ bắp thích ứng với độ dài mà chúng được giữ lâu dài,[25] để nếu cơ bị liệt được kéo căng bởi chất đối kháng của nó, nó sẽ dài ra, trong khi chất đối kháng ngắn lại, mang lại hiệu quả vĩnh viễn.[26] Nếu có thị lực hai mắt tốt, cơ chế hợp nhất vận động của não, giúp điều chỉnh hai mắt trên một mục tiêu mà cả hai nhìn thấy, có thể ổn định sự liên kết đã điều chỉnh.[27]

Vào tháng 1 năm 2014, độc tố botulinum đã được Cơ quan Quản lý Thuốc và Sản phẩm Chăm sóc Sức khỏe của Vương quốc Anh (MHRA) phê duyệt để điều trị hạn chế cử động mắt cá chân do co cứng chi dưới liên quan đến đột quỵ ở người lớn.[28][29]

Vào ngày 29 tháng 7 năm 2016, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chấp thuận dùng thuốc tiêm độc tố da cho thuốc tiêm trong điều trị chứng co cứng chi dưới ở bệnh nhi từ hai tuổi trở lên.[30][31] AbobotulinumtoxinA là độc tố botulinum đầu tiên và duy nhất được FDA chấp thuận để điều trị chứng co cứng chi dưới ở trẻ em.[32] Tại Hoa Kỳ, FDA phê duyệt văn bản trên nhãn của các loại thuốc kê đơn và các điều kiện y tế mà nhà sản xuất thuốc có thể bán thuốc đó. Tuy nhiên, người kê đơn có thể tự do kê đơn cho bất kỳ điều kiện nào họ muốn, còn được gọi là sử dụng ngoài nhãn.[33] Chất độc botulinum đã được sử dụng ngoài nhãn hiệu cho một số bệnh nhi khoa, bao gồm chứng dị ứng ở trẻ sơ sinh.[34]

Đổ quá nhiều mồ hôi[sửa | sửa mã nguồn]

AbobotulinumtoxinA (BTX-A) đã được phê duyệt để điều trị chứng ra mồ hôi quá nhiều không rõ nguyên nhân mà không thể quản lý bằng thuốc bôi.[19][35]

Đau nửa đầu[sửa | sửa mã nguồn]

Năm 2010, FDA chấp thuận tiêm bắp tiêm botulinum toxin cho dự phòng điều trị của đau nửa đầu mãn tính.[36]

Mỹ phẩm[sửa | sửa mã nguồn]

Độc tố botulinum được tiêm vào mặt người

Trong các ứng dụng thẩm mỹ, độc tố botulinum được coi là an toàn và hiệu quả để giảm nếp nhăn trên khuôn mặt, đặc biệt là ở một phần ba trên cùng của khuôn mặt.[37] Các dạng thương mại được bán trên thị trường dưới các thương hiệu Botox Cosmetic / Vistabel từ Allergan, Dysport / Azzalure từ GaldermaIpsen, Xeomin / Bocouture từ Merz, và chỉ ở Hoa Kỳ, Jeuveau từ Evolus, do Daewoong sản xuất.[38] Tác dụng của việc tiêm độc tố botulinum hiện tại cho các đường glabellar ('đường 11' giữa mắt) thường kéo dài từ hai đến bốn tháng và trong một số trường hợp, phụ thuộc vào sản phẩm, với một số bệnh nhân có thời gian tác dụng lâu hơn.[37] Tiêm độc tố botulinum vào các cơ dưới nếp nhăn trên khuôn mặt làm thư giãn các cơ đó, dẫn đến làm mịn da bên trong.[37] Việc làm mịn các nếp nhăn thường có thể nhìn thấy từ ba đến năm ngày sau khi tiêm, với hiệu quả tối đa thường là một tuần sau khi tiêm.[37] Cơ mặt có thể được tiêm nhiều lần để duy trì vẻ ngoài mịn màng.[37]

Khác[sửa | sửa mã nguồn]

Độc tố botulinum cũng được sử dụng để điều trị các rối loạn của dây thần kinh hiếu động bao gồm đổ mồ hôi quá nhiều,[35] đau thần kinh,[39] và một số triệu chứng dị ứng.[19] Ngoài những công dụng này, độc tố botulinum đang được đánh giá để sử dụng trong điều trị các cơn đau mãn tính.[40] Các nghiên cứu cho thấy độc tố botulinum có thể được tiêm vào khớp vai bị viêm để giảm đau mãn tính và cải thiện phạm vi vận động.[41]

Phản ứng phụ[sửa | sửa mã nguồn]

Mặc dù độc tố botulinum thường được coi là an toàn trong môi trường lâm sàng, nhưng có thể có những tác dụng phụ nghiêm trọng khi sử dụng nó. Việc sử dụng botulinum toxin A ở trẻ bại não là an toàn ở các cơ chi trên và chi dưới.[6][7] Thông thường, độc tố botulinum có thể được tiêm vào sai nhóm cơ hoặc theo thời gian lan truyền từ vị trí tiêm, gây tê liệt tạm thời các cơ ngoài ý muốn.

Các tác dụng phụ do sử dụng mỹ phẩm thường là do tê liệt các cơ mặt ngoài ý muốn. Chúng bao gồm liệt một phần mặt, yếu cơ và khó nuốt. Tuy nhiên, các tác dụng phụ không chỉ giới hạn ở việc tê liệt trực tiếp, và cũng có thể bao gồm đau đầu, các triệu chứng giống cúm và phản ứng dị ứng.[42] Cũng giống như các phương pháp điều trị thẩm mỹ chỉ kéo dài vài tháng, các tác dụng phụ gây tê liệt có thể có cùng thời gian. [cần dẫn nguồn] Ít nhất trong một số trường hợp, những tác dụng này được báo cáo là sẽ biến mất trong vài tuần sau khi điều trị. [cần dẫn nguồn] Bầm tím tại chỗ tiêm không phải là tác dụng phụ của chất độc mà là do phương thức sử dụng thuốc, và được báo cáo là có thể phòng ngừa được nếu bác sĩ dùng lực ấn vào chỗ tiêm; khi nó xảy ra, nó được báo cáo trong những trường hợp cụ thể kéo dài từ 7-11 ngày. [cần dẫn nguồn] Khi tiêm vào cơ nâng cơ của hàm, việc mất chức năng của cơ có thể dẫn đến mất hoặc giảm sức nhai thức ăn rắn.[42]

Các tác dụng phụ do sử dụng điều trị có thể đa dạng hơn nhiều tùy thuộc vào vị trí tiêm và liều lượng chất độc được tiêm. Nói chung, các tác dụng phụ từ việc sử dụng điều trị có thể nghiêm trọng hơn những tác dụng phụ phát sinh trong quá trình sử dụng mỹ phẩm. Chúng có thể phát sinh do tê liệt các nhóm cơ quan trọng và có thể bao gồm rối loạn nhịp tim, đau tim, và trong một số trường hợp, co giật, ngừng hô hấp và tử vong.[42] Ngoài ra, các tác dụng phụ thường gặp khi sử dụng mỹ phẩm cũng phổ biến trong điều trị, bao gồm khó nuốt, yếu cơ, phản ứng dị ứng và các hội chứng giống cúm.[42]

Để đối phó với sự xuất hiện của những tác dụng phụ này, vào năm 2008, FDA đã thông báo cho công chúng về những nguy cơ tiềm ẩn của độc tố botulinum như một phương pháp điều trị. Cụ thể, họ cảnh báo rằng chất độc có thể lây lan đến các khu vực xa vị trí tiêm và làm tê liệt các nhóm cơ ngoài ý muốn, đặc biệt khi được sử dụng để điều trị chứng co cứng cơ ở trẻ em được điều trị bại não.[43] Vào năm 2009, FDA đã thông báo rằng các cảnh báo đóng hộp sẽ được thêm vào các sản phẩm có độc tố botulinum, cảnh báo về khả năng lây lan từ vị trí tiêm.[44] Tuy nhiên, việc sử dụng botulinum toxin A trên lâm sàng ở trẻ bại não đã được chứng minh là an toàn với tác dụng phụ tối thiểu.[6][7] Ngoài ra, FDA đã thông báo thay đổi tên cho một số sản phẩm độc tố botulinum, để nhấn mạnh rằng các sản phẩm không thể thay thế cho nhau và yêu cầu liều lượng khác nhau để sử dụng thích hợp. Botox và Botox Cosmetic đã được cấp INN của onabotulinumtoxinA, Myobloc là rimabotulinumtoxinB, và Dysport giữ lại INN của botoxinA.[44] Cùng với việc này, FDA đã ban hành một thông báo tới các chuyên gia chăm sóc sức khỏe nhắc lại tên thuốc mới và cách sử dụng đã được phê duyệt cho mỗi loại.[45] Một cảnh báo tương tự đã được đưa ra bởi Bộ Y tế Canada vào năm 2009, cảnh báo rằng các sản phẩm độc tố botulinum có thể lây lan sang các bộ phận khác của cơ thể.[46]

Ngộ độc thực phẩm do độc tố botulinum thường do ăn uống các thực phẩm có sẵn độc tố botulinum do các chủng vi khuẩn Clostridium sinh ra. Bộ Y tế Việt Nam cũng đã có văn bản hướng dẫn tạm thời trong việc chẩn đoán, điều trị ngộ độc Botulinum.[47]

Vai trò trong các bệnh[sửa | sửa mã nguồn]

Độc tố botulinum do Clostridium botulinum tiết ra là nguyên nhân gây ngộ độc thịt.[17] Con người thường hấp thụ chất độc do ăn các thực phẩm đóng hộp không đúng cách mà C. botulinum đã phát triển. Tuy nhiên, chất độc cũng có thể được đưa vào qua vết thương bị nhiễm trùng. Ở trẻ sơ sinh, vi khuẩn đôi khi có thể phát triển trong ruột và tạo ra độc tố botulinum trong ruột và có thể gây ra một tình trạng được gọi là hội chứng trẻ mềm.[48] Trong mọi trường hợp, chất độc sau đó có thể lan rộng, ngăn chặn các dây thần kinh và chức năng cơ. Trong một số trường hợp nghiêm trọng, chất độc có thể chặn các dây thần kinh điều khiển hệ hô hấp hoặc tim, dẫn đến tử vong.[49] Chứng ngộ độc thịt có thể khó chẩn đoán, vì nó có thể xuất hiện tương tự như các bệnh như hội chứng Guillain – Barré, bệnh nhược cơđột quỵ. Các xét nghiệm khác, chẳng hạn như quét não và kiểm tra chất lỏng tủy sống, có thể giúp loại trừ các nguyên nhân khác. Nếu các triệu chứng của bệnh ngộ độc được chẩn đoán sớm, có thể áp dụng nhiều phương pháp điều trị khác nhau. Để loại bỏ thức ăn bị ô nhiễm còn sót lại trong ruột, có thể dùng thuốc xổ hoặc gây nôn.[50] Đối với nhiễm trùng vết thương, vật liệu nhiễm trùng có thể được loại bỏ bằng phẫu thuật.[50] Botulinum antitoxin có sẵn và có thể được sử dụng để ngăn chặn các triệu chứng trầm trọng hơn, mặc dù nó sẽ không đảo ngược tổn thương thần kinh hiện có. Trong trường hợp nặng, có thể áp dụng phương pháp hô hấp cơ học để hỗ trợ bệnh nhân suy hô hấp.[50] Tổn thương dây thần kinh sẽ lành theo thời gian, thường trong vài tuần đến vài tháng.[9] Với điều trị thích hợp, tỷ lệ tử vong trong trường hợp ngộ độc botulinum có thể giảm đáng kể.[50]

Hai chế phẩm của thuốc kháng độc botulinum có sẵn để điều trị ngộ độc thịt. Thuốc kháng độc botulinum 1 trong 3 (kiểu huyết thanh A, B, E) có nguồn gốc từ nguồn ngựa sử dụng toàn bộ kháng thể. Thuốc chống độc thứ hai là kháng độc tố heptavalent botulinum (các kiểu huyết thanh A, B, C, D, E, F, G), có nguồn gốc từ các kháng thể của ngựa đã được thay đổi để làm cho chúng ít gây miễn dịch hơn. Chất chống độc này có hiệu quả chống lại tất cả các chủng bệnh ngộ độc đã biết, ngoại trừ loại huyết thanh H.[51]

Cơ chế hoạt động[sửa | sửa mã nguồn]

Các phân tử đích của chất độc thần kinh botulinum (viết tắt BoNT) và chất độc thần kinh uốn ván (TeNT), các chất độc hoạt động bên trong đầu tận cùng của sợi trục.[52]

Độc tố botulinum phát huy tác dụng của nó bằng cách phân cắt các protein quan trọng cần thiết để kích hoạt thần kinh. Đầu tiên, chất độc liên kết đặc biệt với các dây thần kinh sử dụng chất dẫn truyền thần kinh acetylcholine. Sau khi liên kết với đầu tận cùng thần kinh, tế bào thần kinh sẽ hấp thụ chất độc vào một mụn nước bằng quá trình nội bào qua trung gian thụ thể.[53] Khi túi di chuyển xa hơn vào tế bào, nó sẽ axit hóa, kích hoạt một phần chất độc khiến nó đẩy qua màng túi và vào tế bào chất.[49] Khi ở bên trong tế bào chất, độc tố sẽ phân cắt các protein SNARE (các protein làm trung gian dung hợp túi, với các ngăn liên kết màng đích của chúng) có nghĩa là các túi acetylcholine không thể liên kết với màng tế bào nội bào,[53] ngăn tế bào giải phóng các túi chứa chất dẫn truyền thần kinh.. Điều này làm ngừng tín hiệu thần kinh, dẫn đến tê liệt.[49]

Bản thân chất độc được giải phóng khỏi vi khuẩn dưới dạng một chuỗi đơn, sau đó được kích hoạt khi bị phân cắt bởi các protease của chính nó.[19] Dạng hoạt động bao gồm một protein hai chuỗi bao gồm polypeptit chuỗi nặng 100 kDa được nối với nhau thông qua liên kết disulfua với polypeptit chuỗi nhẹ 50 kDa.[54] Chuỗi nặng chứa các vùng có một số chức năng: nó có vùng chịu trách nhiệm liên kết đặc biệt với các đầu dây thần kinh trước synap, cũng như vùng chịu trách nhiệm trung gian chuyển vị của chuỗi nhẹ vào tế bào chất khi không bào axit hóa.[49][54] Chuỗi nhẹ là một metalloprotease kẽm thuộc họ M27 và là phần hoạt động của độc tố. Nó được chuyển vào tế bào chất của tế bào chủ nơi nó phân cắt protein vật chủ SNAP-25, một thành viên của họ protein SNARE chịu trách nhiệm tổng hợp. SNAP-25 bị phân cắt không có khả năng làm trung gian dung hợp các túi với màng tế bào chủ, do đó ngăn cản sự giải phóng chất dẫn truyền thần kinh acetylcholine từ các đầu sợi trục.[49] Sự tắc nghẽn này từ từ được đảo ngược khi chất độc mất hoạt tính và các protein SNARE được tái tạo chậm bởi tế bào bị ảnh hưởng.[49]

Bảy loại độc tố (A – G) theo truyền thống được phân tách theo tính kháng nguyên của chúng. Chúng có cấu trúc bậc ba khác nhau và sự khác biệt về trình tự.[54][55] Trong khi các loại độc tố khác nhau đều nhắm mục tiêu vào các thành viên của họ SNARE, các loại độc tố khác nhau nhắm vào các thành viên khác nhau trong gia đình SNARE.[52] Các loại huyết thanh A, B và E gây ra bệnh ngộ độc ở người, với các hoạt động của loại A và B tồn tại lâu nhất trên cơ thể sống (từ vài tuần đến vài tháng).[54]

Các loại độc tố mới đôi khi được tìm thấy. Chúng bao gồm BoNT / X (P0DPK1) là chất độc ở chuột và có thể ở người,[4] BoNT / J (A0A242DI27) được tìm thấy trong Enterococcus bò,[56] và BoNT / Wo (A0A069CUU9) được tìm thấy trong quần thể lúa Weissella oryzae. Cái được gọi là BoNT / H đã được chứng minh là sự lai tạo giữa các loại A và F có thể được trung hòa bởi kháng huyết thanh loại A.[5]

Lịch sử[sửa | sửa mã nguồn]

Năm 1820, Justinus Kerner, một sĩ quan y tế ở thị trấn nhỏ và nhà thơ lãng mạn người Đức, đã đưa ra mô tả hoàn chỉnh đầu tiên về chứng ngộ độc thịt trên lâm sàng dựa trên những quan sát lâm sàng sâu rộng về cái gọi là "ngộ độc xúc xích".[57] Sau các thí nghiệm trên động vật và trên bản thân, ông kết luận rằng chất độc này hoạt động bằng cách làm gián đoạn quá trình truyền tín hiệu trong hệ thống vận động soma và vận động tự động, mà không ảnh hưởng đến các tín hiệu cảm giác hoặc chức năng tâm thần. Ông quan sát thấy rằng chất độc phát triển trong điều kiện yếm khí, và có thể gây chết người chỉ trong vài phút.[58] Sự tiến bộ của ông khi cho rằng chất độc có thể được sử dụng trong điều trị đã giúp ông được công nhận là người tiên phong trong liệu pháp độc tố botulinum hiện đại.[59]

Năm 1895 (bảy mươi lăm năm sau), Émile van Ermengem, giáo sư vi khuẩn học và là học trò của Robert Koch, đã mô tả chính xác Clostridium botulinum là nguồn vi khuẩn gây ra độc tố. Ba mươi bốn người tham dự một đám tang đã bị ngộ độc khi ăn thịt giăm bông đã ướp muối một phần, một chất chiết xuất trong đó được tìm thấy là gây tê liệt giống như ngộ độc thịt ở động vật thí nghiệm. Van Ermengem đã phân lập và phát triển vi khuẩn, đồng thời mô tả độc tố của nó,[60] sau đó được P Tessmer Snipe và Hermann Sommer tinh chế.[61]

Đóng hộp thực phẩm[sửa | sửa mã nguồn]

Trong ba thập kỷ tiếp theo, 1895–1925, khi đóng hộp thực phẩm đang tiếp cận một ngành công nghiệp hàng tỷ đô la mỗi năm, ngộ độc thịt đã trở thành một mối nguy hiểm cho sức khỏe cộng đồng. Karl Friedrich Meyer, một nhà khoa học thú y người Mỹ gốc Thụy Sĩ có năng suất phi thường đã thành lập một trung tâm tại Tổ chức Hooper ở San Francisco, nơi ông phát triển các kỹ thuật nuôi sinh vật và chiết xuất độc tố, và ngược lại, để ngăn chặn sự phát triển của sinh vật và sản sinh độc tố, đồng thời vô hiệu hóa độc tố bằng cách đun nóng. Do đó, ngành công nghiệp đồ hộp của California đã được bảo tồn.

Chiến tranh Thế giới II[sửa | sửa mã nguồn]

Với sự bùng nổ của Chiến tranh thế giới thứ hai, việc vũ khí hóa độc tố botulinum đã được nghiên cứu tại Fort Detrick ở Maryland. Carl Lamanna và James Duff [62] phát triển kỹ thuật cô đặc và kết tinh mà Edward J. Schantz đã sử dụng để tạo ra sản phẩm lâm sàng đầu tiên. Khi Binh đoàn Hóa học của Quân đội bị giải tán, Schantz chuyển đến Viện Nghiên cứu Thực phẩm ở Wisconsin, nơi ông sản xuất chất độc để sử dụng thử nghiệm và cung cấp một cách hào phóng cho cộng đồng học thuật.

Cơ chế hoạt động của độc tố botulinum - ngăn chặn sự giải phóng từ các đầu dây thần kinh của chất dẫn truyền thần kinh acetylcholine - đã được làm sáng tỏ vào giữa những năm 1900,[63] và vẫn là một chủ đề nghiên cứu quan trọng. Gần như tất cả các phương pháp điều trị thải độc tố đều dựa trên tác dụng này trong các mô cơ thể khác nhau.

Lác mắt[sửa | sửa mã nguồn]

Các bác sĩ nhãn khoa chuyên về rối loạn cơ mắt (lác) đã phát triển phương pháp tiêm hướng dẫn EMG (sử dụng điện cơ đồ, tín hiệu điện từ một cơ được kích hoạt, để hướng dẫn tiêm) thuốc gây tê cục bộ như một kỹ thuật chẩn đoán để đánh giá sự đóng góp của từng cơ vào Chuyển động mắt.[64] Bởi vì phẫu thuật lác thường xuyên cần lặp lại, một cuộc tìm kiếm đã được thực hiện để điều trị không phẫu thuật, tiêm bằng cách sử dụng các loại thuốc gây mê, rượu, enzym, thuốc chẹn enzym và độc tố thần kinh rắn. Cuối cùng, lấy cảm hứng từ công việc của Daniel Drachman với những chú gà con tại Johns Hopkins,[65] Alan B. Scott và các đồng nghiệp đã tiêm độc tố botulinum vào cơ ngoại tâm mạc của khỉ.[66] Kết quả là đáng chú ý: một vài picogram gây tê liệt chỉ giới hạn ở cơ mục tiêu, trong thời gian dài và không có tác dụng phụ.

Sau khi tìm ra các kỹ thuật để đông khô, đệm với albumin và đảm bảo vô trùng, hiệu lực và an toàn, Scott đã nộp đơn lên FDA để điều tra việc sử dụng ma túy và bắt đầu sản xuất chất độc thần kinh botulinum loại A trong phòng thí nghiệm ở San Francisco của mình. Ông đã tiêm cho những bệnh nhân bị lác đầu tiên vào năm 1977, báo cáo công dụng lâm sàng của nó vào năm 1980,[67] và đã sớm đào tạo hàng trăm bác sĩ nhãn khoa về cách tiêm thuốc có hướng dẫn của EMG mà ông đặt tên là Oculinum ("thuốc bổ mắt").

Năm 1986, Oculinum Inc, nhà sản xuất vi mô và phân phối độc tố botulinum của Scott, không thể mua bảo hiểm trách nhiệm sản phẩm và không thể cung cấp thuốc nữa. Khi nguồn cung cấp trở nên cạn kiệt, những bệnh nhân phải dựa vào các mũi tiêm định kỳ trở nên tuyệt vọng. Trong 4 tháng, khi các vấn đề về trách nhiệm pháp lý đã được giải quyết, các bệnh nhân co thắt não người Mỹ đã đến các trung tâm mắt của Canada để tiêm thuốc.[68]

Dựa trên dữ liệu từ hàng nghìn bệnh nhân do 240 nhà điều tra thu thập, Allergan đã nhận được sự chấp thuận của FDA vào năm 1989 để đưa Oculinum vào sử dụng lâm sàng tại Hoa Kỳ để điều trị chứng lác và co thắt não ở người lớn, sử dụng nhãn hiệu Botox.[69] Điều này tuân theo Đạo luật chống ma túy cho trẻ mồ côi năm 1983 của Hoa Kỳ.[70]

Mỹ phẩm[sửa | sửa mã nguồn]

Richard Clark, một bác sĩ phẫu thuật thẩm mỹ từ Sacramento, California, là người đầu tiên ghi nhận việc sử dụng độc tố botulinum trong mỹ phẩm.[71] Anh ấy đã điều trị tình trạng bất đối xứng trên trán do liệt dây thần kinh trán bên trái xảy ra trong quá trình thẩm mỹ gọt mặt. Vì dây thần kinh bị thương có thể tái tạo sau 24 tháng, nên cần phải chờ hai năm trước khi tiến hành điều trị phẫu thuật dứt điểm. Clark nhận ra rằng độc tố botulinum, trước đây chỉ được sử dụng cho trẻ sơ sinh mắt to và tật trên khuôn mặt, cũng có thể được tiêm để làm phẳng các nếp nhăn trên trán bên phải để phù hợp với bên trái bị liệt của cô. Ông đã nhận được sự chấp thuận của FDA cho ứng dụng thẩm mỹ của độc tố này và điều trị thành công cho người đó và công bố nghiên cứu điển hình vào năm 1989.[71]

Kết hôn với bác sĩ nhãn khoa với da liễu, Jean và Alistair Carruthers quan sát thấy rằng những bệnh nhân co thắt não được tiêm thuốc quanh mắt và mặt trên cũng thích các nếp nhăn trên khuôn mặt giảm bớt ("đường nhăn" giữa lông mày), do đó bắt đầu sử dụng mỹ phẩm rất phổ biến của độc tố.[72] Brin, và một nhóm tại Đại học Columbia thuộc Monte Keen đã đưa ra các báo cáo tương tự.[73] Năm 2002, sau các thử nghiệm lâm sàng, FDA đã phê duyệt Botox Cosmetic, độc tố botulinum A để tạm thời cải thiện sự xuất hiện của các đường nếp nhăn từ trung bình đến nặng.[74] FDA đã chấp thuận một thử nghiệm hoàn toàn trong ống nghiệm để sử dụng trong thử nghiệm tính ổn định và hiệu lực của Botox để đáp ứng mối quan tâm ngày càng tăng của công chúng rằng cần phải thử nghiệm LD50 cho mỗi lô bán trên thị trường.[75][76]

Đau mãn tính[sửa | sửa mã nguồn]

William J. Binder đã báo cáo vào năm 2000, rằng những bệnh nhân được tiêm mỹ phẩm quanh mặt cho biết đã giảm đau đầu mãn tính.[77] Ban đầu người ta cho rằng đây là tác dụng gián tiếp làm giảm căng cơ, nhưng hiện nay người ta đã biết rằng chất độc này ức chế giải phóng chất dẫn truyền thần kinh cảm thụ ngoại vi, ngăn chặn hệ thống xử lý đau trung ương gây ra chứng đau nửa đầu.[78][79]

Xã hội và văn hoá[sửa | sửa mã nguồn]

Kinh tế[sửa | sửa mã nguồn]

Tính đến năm 2018, việc tiêm độc tố botulinum là phẫu thuật thẩm mỹ phổ biến nhất, với 7,4 triệu thủ thuật ở Hoa Kỳ, theo American Society of Plastic Surgeons.[80] Tiêu chuẩn cho người tiêm Botox khác nhau tùy theo quận, tiểu bang và quốc gia. Các nhà cung cấp dịch vụ thẩm mỹ Botox bao gồm bác sĩ da liễu, bác sĩ phẫu thuật thẩm mỹ, bác sĩ spa thẩm mỹ, nha sĩ, y tá, y tá và trợ lý bác sĩ.

Thị trường toàn cầu cho các sản phẩm thải độc tố botulinum, được thúc đẩy bởi các ứng dụng mỹ phẩm của chúng, được dự báo sẽ đạt 2,9 tỷ đô la vào năm 2018. Thị trường thẩm mỹ khuôn mặt, trong đó họ là một thành phần, được dự báo sẽ đạt 4,7 tỷ USD (2 tỷ USD ở Mỹ) trong cùng khung thời gian.[81]

Khủng bố sinh học[sửa | sửa mã nguồn]

Độc tố botulinum đã được công nhận là một tác nhân tiềm năng để sử dụng trong khủng bố sinh học.[82] Nó có thể được hấp thụ qua mắt, màng nhầy, đường hô hấp và qua da không còn nguyên vẹn.[83]

Tác động của độc tố botulinum khác với tác động của các chất độc thần kinh liên quan đến việc các triệu chứng ngộ độc thịt phát triển tương đối chậm (trong vài ngày), trong khi tác dụng của chất độc thần kinh thường nhanh hơn nhiều và có thể tức thời.   Bằng chứng cho thấy phơi nhiễm thần kinh (mô phỏng bằng cách tiêm atropinepralidoxime) sẽ làm tăng tỷ lệ tử vong do tăng cường cơ chế gây độc của botulinum toxin.[84]

Liên quan đến phát hiện, hiện tại[khi nào?] giao thức sử dụng thiết bị phát hiện NBC (chẳng hạn như giấy M-8 hoặc ICAM) sẽ không chỉ ra "dương tính" khi các mẫu có chứa độc tố botulinum được xét nghiệm.   Để xác định chẩn đoán ngộ độc độc tố botulinum, điều trị hoặc để cung cấp bằng chứng trong điều tra tử vong, độc tố botulinum có thể được định lượng bằng xét nghiệm miễn dịch chất lỏng sinh học của con người; nồng độ trong huyết thanh 12–24 LD của chuột 50 đơn vị trên mililit đã được phát hiện ở những bệnh nhân bị ngộ độc.[85]

Giáo phái ngày tận thế của Nhật Bản Aum Shinrikyo đã tạo ra độc tố botulinum và lan truyền nó dưới dạng bình xịt ở trung tâm thành phố Tokyo trong những năm 1990, nhưng các vụ tấn công không gây ra thương vong.[86]

Vào đầu những năm 1980, báo chí Đức và Pháp đưa tin rằng cảnh sát đã đột kích vào một ngôi nhà an toàn của băng đảng Baader-Meinhof ở Paris và phát hiện một phòng thí nghiệm tạm bợ chứa đầy bình chứa Clostridium botulinum, vi khuẩn tạo ra độc tố botulinum. Các báo cáo của họ sau đó được phát hiện là không chính xác; không có phòng thí nghiệm nào như vậy được tìm thấy.[87]

Tên thương hiệu[sửa | sửa mã nguồn]

Botulinum toxin A được bán trên thị trường với các tên thương hiệu Jeuveau, Botox và Xeomin. Botulinum toxin B được bán trên thị trường dưới tên thương hiệu Myobloc.

Tại Hoa Kỳ, các sản phẩm giải độc tố botulinum được nhiều công ty sản xuất, dùng để điều trị và làm mỹ phẩm. Một nhà cung cấp của Mỹ đã báo cáo trong tài liệu của công ty vào năm 2011 rằng họ có thể "cung cấp các yêu cầu của thế giới đối với 25 chỉ định được các cơ quan Chính phủ trên thế giới phê duyệt" với ít hơn một gam độc tố botulinum thô.[88] Myobloc hoặc Neurobloc, một sản phẩm loại B độc tố botulinum, được sản xuất bởi Solstice Neurosciences, một công ty con của US WorldMeds. AbobotulinumtoxinA), một công thức điều trị của độc tố loại A do Galderma ở Vương quốc Anh sản xuất, được cấp phép để điều trị chứng loạn dưỡng da khu trú và một số mục đích sử dụng mỹ phẩm ở Hoa Kỳ và các quốc gia khác.[45]

Bên cạnh ba nhà sản xuất chính của Hoa Kỳ, còn có nhiều nhà sản xuất độc tố botulinum khác. Xeomin, được sản xuất tại Đức bởi Merz, cũng có sẵn cho cả điều trị và mỹ phẩm ở Mỹ [89] Viện Sản phẩm sinh học Lan ChâuTrung Quốc sản xuất sản phẩm BTX-A; tính đến năm 2014, nó là BTX-A duy nhất được phê duyệt ở Trung Quốc.[89] BTX-A cũng được bán với tên Lantox và Prosigne trên thị trường toàn cầu.[90] Neuronox, một sản phẩm BTX-A, được giới thiệu bởi Medy-Tox Inc. của Hàn Quốc vào năm 2009;[91]

Sản xuất độc tố[sửa | sửa mã nguồn]

Độc tố gây ngộ độc thịt này được tạo ra bởi vi khuẩn thuộc giống Clostridium, cụ thể là Clostridium botulinum, C. butyricum, C. baratiiC. argentinense, [92] phân bố rộng rãi, kể cả trong đất và bụi. Ngoài ra, vi khuẩn có thể được tìm thấy trong nhà trên sàn nhà, thảm và mặt bàn ngay cả khi đã lau sạch.[93] Một số sản phẩm thực phẩm như mật ong có thể chứa một lượng vi khuẩn.  

Bệnh ngộ độc do thực phẩm gây ra, gián tiếp, do ăn phải thực phẩm bị nhiễm bào tử Clostridium, nơi tiếp xúc với môi trường kỵ khí cho phép bào tử nảy mầm, sau đó vi khuẩn có thể sinh sôi và tạo ra độc tố.[93] Điều nghiêm trọng là ăn phải độc tố chứ không phải bào tử hoặc vi khuẩn sinh dưỡng gây ngộ độc thịt.[93] Tuy nhiên, ngộ độc được biết là lây truyền qua thực phẩm đóng hộp không được nấu chín đúng cách trước khi đóng hộp hoặc sau khi mở hộp, và do đó có thể phòng ngừa được.[93] Các trường hợp ngộ độc thịt ở trẻ sơ sinh chủ yếu phát sinh do tiếp xúc với môi trường và do đó khó ngăn ngừa hơn.   Chứng ngộ độc thịt ở trẻ sơ sinh do ăn mật ong có thể được ngăn ngừa bằng cách loại bỏ mật ong khỏi khẩu phần ăn của trẻ dưới 12 tháng tuổi.[94]

Tính nhạy cảm với sinh vật và độc tố[sửa | sửa mã nguồn]

Làm lạnh thích hợp ở nhiệt độ dưới 3   °C (38   °F) làm chậm sự phát triển của Clostridium botulinum. Sinh vật cũng nhạy cảm với nồng độ muối cao, oxy cao và pH thấp.[9] Bản thân chất độc bị phá hủy nhanh chóng bởi nhiệt, chẳng hạn như khi nấu chín kỹ.[95] Các bào tử sản sinh ra độc tố này có khả năng chịu nhiệt và sẽ tồn tại trong nước sôi trong một thời gian dài.[96]

Độc tố botulinum bị biến tính và do đó bị vô hiệu hóa ở nhiệt độ lớn hơn 85 °C (185 °F) trong năm phút.[97] Là một metalloprotease kẽm (xem bên dưới), hoạt động của độc tố cũng dễ bị ức chế sau khi tiếp xúc với các chất ức chế protease, ví dụ, hydroxamat phối hợp kẽm.[54][98]

Nghiên cứu[sửa | sửa mã nguồn]

Co thắt não và lác mắt[sửa | sửa mã nguồn]

Các bác sĩ nhãn khoa tại các trường đại học ở Mỹ và Canada đã cải tiến thêm việc sử dụng độc tố botulinum như một tác nhân điều trị. Đến năm 1985, một quy trình khoa học về vị trí tiêm và liều lượng đã được xác định theo kinh nghiệm để điều trị bệnh co thắt nãobệnh lác.[99] Các tác dụng phụ khi điều trị tình trạng này được coi là hiếm, nhẹ và có thể điều trị được.[100] Tác dụng có lợi của việc tiêm chỉ kéo dài 4–6 tháng. Vì vậy, bệnh nhân co thắt não phải được tiêm lại hai hoặc ba lần một năm.

Năm 1986, nhà sản xuất vi mô và nhà phân phối Botox của Scott không còn khả năng cung cấp thuốc vì không có khả năng mua bảo hiểm trách nhiệm sản phẩm. Các bệnh nhân trở nên tuyệt vọng, khi nguồn cung cấp Botox dần cạn kiệt, buộc ông phải bỏ rơi những bệnh nhân đáng lẽ phải tiêm lần tiếp theo. Trong thời gian 4 tháng, các bệnh nhân co thắt não ở Mỹ phải sắp xếp để được các bác sĩ tham gia tại các trung tâm mắt của Canada thực hiện tiêm thuốc cho đến khi các vấn đề trách nhiệm có thể được giải quyết.[68]

Vào tháng 12 năm 1989, Botox đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt để điều trị bệnh lác, co thắt não và co thắt nửa mặt ở bệnh nhân trên 12 tuổi.[101]

Botox đã không được chấp thuận để sử dụng cho trẻ em.[45] Tuy nhiên, nó đã được các bác sĩ sử dụng ngoài nhãn hiệu cho một số tình trạng, bao gồm cả tình trạng co cứng ở bệnh nhi bị bại não, một liệu trình điều trị dẫn đến tử vong cho bệnh nhân.[45] Trong trường hợp điều trị chứng esotropia ở trẻ nhỏ ở bệnh nhân dưới 12 tuổi, một số nghiên cứu đã đưa ra những kết quả khác nhau.[34][cần nguồn tốt hơn]

Mỹ phẩm[sửa | sửa mã nguồn]

Hiệu quả thẩm mỹ của BTX-A đối với nếp nhăn ban đầu được ghi nhận bởi một bác sĩ phẫu thuật thẩm mỹ từ Sacramento, California, Richard Clark, và được công bố trên tạp chí Phẫu thuật Tạo hình và Tái tạo vào năm 1989.[71] Vợ chồng bác sĩ nhãn khoa và bác sĩ da liễu người Canada, JD và JA Carruthers, là những người đầu tiên công bố một nghiên cứu về BTX-A để điều trị nếp nhăn trên da vào năm 1992.[72] Các tác động tương tự đã được báo cáo bởi một số nhóm độc lập (Brin, và nhóm Đại học Columbia thuộc Monte Keen.[73]) Sau khi thử nghiệm chính thức, vào ngày 12 tháng 4 năm 2002, FDA đã công bố phê duyệt theo quy định đối với độc tố botulinum loại A (Botox Cosmetic) để tạm thời cải thiện sự xuất hiện của các đường nhăn nheo từ mức độ trung bình đến nghiêm trọng giữa hai lông mày (đường nếp nhăn).[74] Sau đó, việc sử dụng mỹ phẩm có độc tố botulinum loại A đã trở nên phổ biến.[102] Kết quả của Botox Cosmetic có thể kéo dài đến 4 tháng và có thể thay đổi theo từng bệnh nhân.[103] Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt một phương pháp thử nghiệm an toàn sản phẩm thay thế để đáp ứng mối quan tâm ngày càng tăng của công chúng rằng việc thử nghiệm LD50 là bắt buộc đối với mỗi lô sản phẩm được bán trên thị trường.[75][76]

BTX-A cũng đã được sử dụng trong điều trị cười hở lợi,[104] vật liệu được tiêm vào các cơ hiếu động của môi trên, làm giảm chuyển động lên trên của môi, do đó tạo ra nụ cười ít lộ nướu hơn..[105] Botox thường được tiêm vào ba cơ nâng môi hội tụ ở phía bên của mũi; levator labii superioris (LLS), levator labii superioris alaeque nasi cơ (LLSAN) và zygomaticus nhỏ (ZMi).[106][107]

Hội chứng thần kinh vận động trên[sửa | sửa mã nguồn]

BTX-A hiện là phương pháp điều trị phổ biến cho các cơ bị ảnh hưởng bởi hội chứng nơ-ron vận động trên (UMNS), chẳng hạn như bại não, cho các cơ bị suy giảm khả năng kéo dài hiệu quả. Các cơ bị ảnh hưởng bởi UMNS thường bị hạn chế bởi yếu, mất khả năng ức chế đối ứng, giảm kiểm soát vận động và tăng trương lực (bao gồm cả co cứng). Vào tháng 1 năm 2014, độc tố Botulinum đã được Cơ quan Quản lý Thuốc và Sản phẩm Chăm sóc Sức khỏe của Vương quốc Anh (MHRA) phê duyệt để điều trị khuyết tật mắt cá chân do co cứng chi dưới liên quan đến đột quỵ ở người lớn.[28] Chuyển động của khớp có thể bị hạn chế do mất cân bằng cơ nghiêm trọng liên quan đến hội chứng, khi một số cơ bị ưu trương rõ rệt và không hoạt động kéo dài hiệu quả. Tiêm vào một cơ hoạt động quá mức để giảm mức độ co của nó có thể cho phép cải thiện chuyển động qua lại, do đó cải thiện khả năng di chuyển và tập thể dục.

Loạn trương lực cổ tử cung[sửa | sửa mã nguồn]

BTX-A thường được sử dụng để điều trị chứng loạn trương lực cổ tử cung, nhưng nó có thể mất tác dụng sau một thời gian. Botulinum toxin loại B (BTX-B) đã nhận được sự chấp thuận của FDA để điều trị chứng loạn trương lực cổ tử cung vào ngày 21 tháng 12 năm 2000. Tên thương mại của BTX-B là Myobloc ở Hoa Kỳ và Neurobloc ở Liên minh Châu Âu.[89]

Đau nửa đầu mãn tính[sửa | sửa mã nguồn]

Onabotulinumtoxin A (tên thương mại là Botox) đã nhận được sự chấp thuận của FDA để điều trị chứng đau nửa đầu mãn tính vào ngày 15 tháng 10 năm 2010. Chất độc được tiêm vào đầu và cổ để điều trị những cơn đau đầu mãn tính này. Sự chấp thuận theo sau bằng chứng được trình bày cho cơ quan từ hai nghiên cứu do Allergan tài trợ cho thấy sự cải thiện rất nhẹ về tỷ lệ mắc chứng đau nửa đầu mãn tính đối với những người bị chứng đau nửa đầu đang điều trị bằng Botox.[108][109]

Kể từ đó, một số thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên đã cho thấy độc tố botulinum loại A giúp cải thiện các triệu chứng đau đầu và chất lượng cuộc sống khi được sử dụng dự phòng cho những bệnh nhân bị đau nửa đầu mãn tính [110], những người có các đặc điểm đau đầu phù hợp với: áp lực cảm nhận từ nguồn bên ngoài, tổng thời gian mãn tính ngắn hơn chứng đau nửa đầu (<30 tuổi), "giải độc" của những bệnh nhân bị đau đầu mãn tính hàng ngày cùng tồn tại do lạm dụng thuốc, và hiện tại không có tiền sử dùng các thuốc điều trị đau đầu dự phòng khác.[111]

Trầm cảm[sửa | sửa mã nguồn]

Một vài thử nghiệm dùng chất độc này quy mô nhỏ đã tìm thấy lợi ích ở những người bị trầm cảm.[112][113] Nghiên cứu dựa trên giả thuyết phản hồi trên khuôn mặt.[114]

Xuất tinh sớm[sửa | sửa mã nguồn]

Thuốc đang được phát triển để điều trị xuất tinh sớm.[113]

Xem thêm[sửa | sửa mã nguồn]

Tham khảo[sửa | sửa mã nguồn]

  1. ^ Montecucco C, Molgó J (2005). “Botulinal neurotoxins: revival of an old killer”. Current Opinion in Pharmacology 5 (3): 274–279. PMID 15907915. doi:10.1016/j.coph.2004.12.006. 
  2. ^ Kukreja R, Singh BR (2009). “Botulinum Neurotoxins: Structure and Mechanism of Action”. Microbial Toxins: Current Research and Future Trends. Caister Academic Press. ISBN 978-1-904455-44-8. 
  3. ^ a ă Arnon, Stephen S.; Schechter R, Inglesby TV, Henderson DA, Bartlett JG, Ascher MS, Eitzen E, Fine AD, Hauer J, Layton M, Lillibridge S, Osterholm MT, O'Toole T, Parker G, Perl TM, Russell PK, Swerdlow DL, Tonat K; Working Group on Civilian Biodefense. (ngày 21 tháng 2 năm 2001). “Botulinum Toxin as a Biological Weapon: Medical and Public Health Management” (PDF, 0.5 MB). Journal of the American Medical Association 285 (8): 1059–1070. PMID 11209178. doi:10.1001/jama.285.8.1059. 
  4. ^ a ă “Botulism toxin X: Time to update the textbooks, thanks to genomic sequencing”. Vector. Boston Children's Hospital. 7 tháng 8 năm 2017. Truy cập ngày 28 tháng 10 năm 2019. 
  5. ^ a ă “Study: Novel botulinum toxin less dangerous than thought”. CIDRAP. University of Minnesota. 17 tháng 6 năm 2015. Truy cập ngày 28 tháng 10 năm 2019. 
  6. ^ a ă â b Farag, Sara M.; Mohammed, Manal O.; EL-Sobky, Tamer A.; ElKadery, Nadia A.; ElZohiery, Abeer K. (tháng 3 năm 2020). “Botulinum Toxin A Injection in Treatment of Upper Limb Spasticity in Children with Cerebral Palsy: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials”. JBJS Reviews 8 (3): e0119. PMID 32224633. doi:10.2106/JBJS.RVW.19.00119.  Đã bỏ qua tham số không rõ |doi-access= (trợ giúp)
  7. ^ a ă â b Blumetti, Francesco C; Belloti, João Carlos; Tamaoki, Marcel JS; Pinto, José A (8 tháng 10 năm 2019). “Botulinum toxin type A in the treatment of lower limb spasticity in children with cerebral palsy”. Cochrane Database of Systematic Reviews 10: CD001408. PMC 6779591. PMID 31591703. doi:10.1002/14651858.CD001408.pub2. 
  8. ^ American Society of Health-System Pharmacists (27 tháng 10 năm 2011). “Botulinum Toxin Type A”. drugs.com. Truy cập ngày 4 tháng 3 năm 2015. 
  9. ^ a ă â “Fact Sheet: Botulism”. World Health Organization. Truy cập ngày 4 tháng 10 năm 2016. 
  10. ^ “Drug Approval Package: Dysport (abobotulinumtoxin) NDA #125274s000”. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Ngày 17 tháng 8 năm 2011. Truy cập ngày 23 tháng 11 năm 2019. 
  11. ^ “Drug Approval Package: Brand Name (Generic Name) NDA #”. accessdata.fda.gov. Ngày 24 tháng 12 năm 1999. Truy cập ngày 23 tháng 11 năm 2019. 
  12. ^ “Drug Approval Package: Jeuveau”. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Ngày 5 tháng 3 năm 2019. Bản gốc lưu trữ ngày 23 tháng 11 năm 2019. Truy cập ngày 22 tháng 11 năm 2019.  Đã bỏ qua tham số không rõ |url-status= (trợ giúp)Phạm vi công cộng Bài viết này tích hợp văn bản từ nguồn này, vốn thuộc phạm vi công cộng.
  13. ^ Krause R (ngày 10 tháng 6 năm 2019). “Jeuveau, The Most Affordable Wrinkle Injectable”. refinery29.com. 
  14. ^ Ozcakir S, Sivrioglu K (tháng 6 năm 2007). “Botulinum toxin in poststroke spasticity”. Clinical Medicine & Research 5 (2): 132–8. PMC 1905930. PMID 17607049. doi:10.3121/cmr.2007.716. 
  15. ^ Yan X, Lan J, Liu Y, Miao J (tháng 11 năm 2018). “Efficacy and Safety of Botulinum Toxin Type A in Spasticity Caused by Spinal Cord Injury: A Randomized, Controlled Trial”. Medical Science Monitor 24: 8160–8171. PMC 6243868. PMID 30423587. doi:10.12659/MSM.911296. 
  16. ^ “Cervical dystonia”. Mayo Clinic. 28 tháng 1 năm 2014. Truy cập ngày 14 tháng 10 năm 2015. 
  17. ^ a ă Shukla HD, Sharma SK (2005). “Clostridium botulinum: a bug with beauty and weapon”. Critical Reviews in Microbiology 31 (1): 11–18. PMID 15839401. doi:10.1080/10408410590912952. 
  18. ^ Pacik PT (tháng 12 năm 2009). “Botox treatment for vaginismus”. Plastic and Reconstructive Surgery 124 (6): 455e–56e. PMID 19952618. doi:10.1097/PRS.0b013e3181bf7f11. 
  19. ^ a ă â b Felber ES (tháng 10 năm 2006). “Botulinum toxin in primary care medicine”. The Journal of the American Osteopathic Association 106 (10): 609–14. PMID 17122031. 
  20. ^ Stavropoulos SN, Friedel D, Modayil R, Iqbal S, Grendell JH (tháng 3 năm 2013). “Endoscopic approaches to treatment of achalasia”. Therapeutic Advances in Gastroenterology 6 (2): 115–35. PMC 3589133. PMID 23503707. doi:10.1177/1756283X12468039. 
  21. ^ Long H, Liao Z, Wang Y, Liao L, Lai W (tháng 2 năm 2012). “Efficacy of botulinum toxins on bruxism: an evidence-based review”. International Dental Journal 62 (1): 1–5. PMID 22251031. doi:10.1111/j.1875-595X.2011.00085.x. 
  22. ^ Mangera A, Andersson KE, Apostolidis A, Chapple C, Dasgupta P, Giannantoni A, Gravas S, Madersbacher S (tháng 10 năm 2011). “Contemporary management of lower urinary tract disease with botulinum toxin A: a systematic review of botox (onabotulinumtoxinA) and dysport (abobotulinumtoxinA)”. European Urology 60 (4): 784–95. PMID 21782318. doi:10.1016/j.eururo.2011.07.001. 
  23. ^ Villalba H, Villalba S, Abbas MA (2007). “Anal fissure: a common cause of anal pain”. The Permanente Journal 11 (4): 62–5. PMC 3048443. PMID 21412485. doi:10.7812/tpp/07-072. 
  24. ^ Duthie JB, Vincent M, Herbison GP, Wilson DI, Wilson D (tháng 12 năm 2011). Duthie JB, biên tập. “Botulinum toxin injections for adults with overactive bladder syndrome”. The Cochrane Database of Systematic Reviews (12): CD005493. PMID 22161392. doi:10.1002/14651858.CD005493.pub3. 
  25. ^ Scott AB (1994). “Change of eye muscle sarcomeres according to eye position”. Journal of Pediatric Ophthalmology and Strabismus 31 (2): 85–88. PMID 8014792. 
  26. ^ Simpson, Lance (2 tháng 12 năm 2012). Botulinum Neurotoxin and Tetanus Toxin (bằng tiếng Anh). Elsevier. ISBN 978-0-323-14160-4. 
  27. ^ “Could my child's crossed eye be corrected with Botox? - Boston Children's Hospital”. Thriving Blog (bằng tiếng en-US). 14 tháng 4 năm 2017. Truy cập ngày 13 tháng 3 năm 2020. 
  28. ^ a ă UK Approves New Botox Use Error in Webarchive template: Empty url.. dddmag.com. 4 February 2014
  29. ^ “UK's MHRA approves Botox for treatment of ankle disability in stroke survivors”. www.thepharmaletter.com. Truy cập ngày 16 tháng 3 năm 2020. 
  30. ^ “FDA Approved Drug Products – Dysport”. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Bản gốc lưu trữ ngày 8 tháng 11 năm 2016. Truy cập ngày 7 tháng 11 năm 2016. Phạm vi công cộng Bài viết này tích hợp văn bản từ nguồn này, vốn thuộc phạm vi công cộng.
  31. ^ Pavone, Vito; Testa, Gianluca; Restivo, Domenico A.; Cannavò, Luca; Condorelli, Giuseppe; Portinaro, Nicola M.; Sessa, Giuseppe (19 tháng 2 năm 2016). “Botulinum Toxin Treatment for Limb Spasticity in Childhood Cerebral Palsy”. Frontiers in Pharmacology 7: 29. ISSN 1663-9812. PMC 4759702. PMID 26924985. doi:10.3389/fphar.2016.00029. 
  32. ^ Syed, Yahiya Y. (tháng 8 năm 2017). “AbobotulinumtoxinA: A Review in Pediatric Lower Limb Spasticity”. Paediatric Drugs 19 (4): 367–373. ISSN 1179-2019. PMID 28623614. doi:10.1007/s40272-017-0242-4. 
  33. ^ Wittich, Christopher M.; Burkle, Christopher M.; Lanier, William L. (tháng 10 năm 2012). “Ten Common Questions (and Their Answers) About Off-label Drug Use”. Mayo Clinic Proceedings 87 (10): 982–990. ISSN 0025-6196. PMC 3538391. PMID 22877654. doi:10.1016/j.mayocp.2012.04.017. 
  34. ^ a ă Ocampo, Vicente Victor D; Foster, C Stephen (30 tháng 5 năm 2012). “Infantile Esotropia Treatment & Management”. Medscape. Truy cập ngày 6 tháng 4 năm 2014. 
  35. ^ a ă Eisenach JH, Atkinson JL, Fealey RD (tháng 5 năm 2005). “Hyperhidrosis: evolving therapies for a well-established phenomenon”. Mayo Clinic Proceedings 80 (5): 657–66. PMID 15887434. doi:10.4065/80.5.657.  Đã bỏ qua tham số không rõ |doi-access= (trợ giúp)
  36. ^ “FDA Approves Botox to Treat Chronic Migraines”. WebMD. Truy cập ngày 12 tháng 5 năm 2017. 
  37. ^ a ă â b c Small R (tháng 8 năm 2014). “Botulinum toxin injection for facial wrinkles”. American Family Physician 90 (3): 168–75. PMID 25077722. 
  38. ^ Krause, Rachel (10 tháng 6 năm 2019). “Jeuveau, The Most Affordable Wrinkle Injectable”. refinery29.com. 
  39. ^ Mittal SO, Safarpour D, Jabbari B (tháng 2 năm 2016). “Botulinum Toxin Treatment of Neuropathic Pain”. Seminars in Neurology 36 (1): 73–83. PMID 26866499. doi:10.1055/s-0036-1571953. 
  40. ^ Charles PD (tháng 11 năm 2004). “Botulinum neurotoxin serotype A: a clinical update on non-cosmetic uses”. American Journal of Health-System Pharmacy 61 (22 Suppl 6): S11–23. PMID 15598005. doi:10.1093/ajhp/61.suppl_6.S11. 
  41. ^ Singh JA, Fitzgerald PM (tháng 9 năm 2010). “Botulinum toxin for shoulder pain”. The Cochrane Database of Systematic Reviews (9): CD008271. PMID 20824874. doi:10.1002/14651858.cd008271.pub2. 
  42. ^ a ă â b Coté TR, Mohan AK, Polder JA, Walton MK, Braun MM (tháng 9 năm 2005). “Botulinum toxin type A injections: adverse events reported to the US Food and Drug Administration in therapeutic and cosmetic cases”. Journal of the American Academy of Dermatology 53 (3): 407–15. PMID 16112345. doi:10.1016/j.jaad.2005.06.011. 
  43. ^ “FDA Notifies Public of Adverse Reactions Linked to Botox Use”. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 8 tháng 2 năm 2008. Bản gốc lưu trữ ngày 2 tháng 3 năm 2012. Truy cập ngày 6 tháng 5 năm 2012. Phạm vi công cộng Bài viết này tích hợp văn bản từ nguồn này, vốn thuộc phạm vi công cộng.
  44. ^ a ă “FDA Gives Update on Botulinum Toxin Safety Warnings; Established Names of Drugs Changed”. Pharmaceutical Online. 4 tháng 8 năm 2009. Truy cập ngày 16 tháng 7 năm 2019. 
  45. ^ a ă â b “Information for Healthcare Professionals: OnabotulinumtoxinA (marketed as Botox/Botox Cosmetic), AbobotulinumtoxinA (marketed as Dysport) and RimabotulinumtoxinB (marketed as Myobloc)”. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 13 tháng 9 năm 2015. Bản gốc lưu trữ ngày 13 tháng 9 năm 2015. Truy cập ngày 1 tháng 9 năm 2015. Phạm vi công cộng Bài viết này tích hợp văn bản từ nguồn này, vốn thuộc phạm vi công cộng.
  46. ^ “Botox chemical may spread, Health Canada confirms”. CBC News. 13 tháng 1 năm 2009. Bản gốc lưu trữ ngày 21 tháng 2 năm 2009. 
  47. ^ Quyết định 3875/QĐ-BYT năm 2020 về Hướng dẫn tạm thời chẩn đoán, điều trị ngộ độc botulinum do Bộ Y tế ban hành
  48. ^ “Kinds of Botulism”. Centers for Disease Control and Prevention. Truy cập ngày 4 tháng 10 năm 2016. 
  49. ^ a ă â b c d Montecucco C, Molgó J (tháng 6 năm 2005). “Botulinal neurotoxins: revival of an old killer”. Current Opinion in Pharmacology 5 (3): 274–9. PMID 15907915. doi:10.1016/j.coph.2004.12.006. 
  50. ^ a ă â b “Botulism – Diagnosis and Treatment”. Centers for Disease Control and Prevention. Truy cập ngày 5 tháng 10 năm 2016. 
  51. ^ Barash JR, Arnon SS (tháng 1 năm 2014). “A novel strain of Clostridium botulinum that produces type B and type H botulinum toxins”. The Journal of Infectious Diseases 209 (2): 183–91. PMID 24106296. doi:10.1093/infdis/jit449.  Đã bỏ qua tham số không rõ |doi-access= (trợ giúp)
  52. ^ a ă Barr JR, Moura H, Boyer AE, Woolfitt AR, Kalb SR, Pavlopoulos A, McWilliams LG, Schmidt JG, Martinez RA, Ashley DL (tháng 10 năm 2005). “Botulinum neurotoxin detection and differentiation by mass spectrometry”. Emerging Infectious Diseases 11 (10): 1578–83. PMC 3366733. PMID 16318699. doi:10.3201/eid1110.041279. 
  53. ^ a ă Dressler D, Saberi FA, Barbosa ER (tháng 3 năm 2005). “Botulinum toxin: mechanisms of action” (PDF). Arquivos de Neuro-Psiquiatria 63 (1): 180–5. PMID 15830090. doi:10.1159/000083259. 
  54. ^ a ă â b c Li B, Peet NP, Butler MM, Burnett JC, Moir DT, Bowlin TL (tháng 12 năm 2010). “Small molecule inhibitors as countermeasures for botulinum neurotoxin intoxication”. Molecules 16 (1): 202–20. PMC 6259422. PMID 21193845. doi:10.3390/molecules16010202. 
  55. ^ Hill KK, Smith TJ (2013). “Genetic Diversity Within Clostridium botulinum Serotypes, Botulinum Neurotoxin Gene Clusters and Toxin Subtypes”. Current Topics in Microbiology and Immunology (Springer) 364: 1–20. ISBN 978-3-642-33569-3. PMID 23239346. doi:10.1007/978-3-642-33570-9_1. 
  56. ^ Brunt J, Carter AT, Stringer SC, Peck MW (tháng 2 năm 2018). “Identification of a novel botulinum neurotoxin gene cluster in Enterococcus”. FEBS Letters 592 (3): 310–317. PMC 5838542. PMID 29323697. doi:10.1002/1873-3468.12969.  Đã bỏ qua tham số không rõ |doi-access= (trợ giúp)
  57. ^ Kerner J (1820). Neue Beobachtungen über die in Württemberg so häufig vorfallenden tödlichen Vergiftungen durch den Genuss geräucherter Würste. Tübingen: Osiander. 
  58. ^ Kerner J (1822). Das Fettgift oder die Fettsäure und ihre Wirkungen auf den thierischen Organismus, ein Beytrag zur Untersuchung des in verdorbenen Würsten giftig wirkenden Stoffes. Stuttgart, Tübingen: Cotta. tr. 681–87. OCLC 863571562. 
  59. ^ Erbguth FJ, Naumann M (tháng 11 năm 1999). “Historical aspects of botulinum toxin: Justinus Kerner (1786–1862) and the "sausage poison"”. Neurology 53 (8): 1850–53. PMID 10563638. doi:10.1212/wnl.53.8.1850. 
  60. ^ van Ermengem E (1979). “Classics in infectious diseases. A new anaerobic bacillus and its relation to botulism. E. van Ermengem. Originally published as "Ueber einen neuen anaëroben Bacillus und seine Beziehungen zum Botulismus" in Zeitschrift für Hygiene und Infektionskrankheiten 26: 1–56, 1897”. Reviews of Infectious Diseases (bằng tiếng Đức) 1 (4): 701–19. PMID 399378.  Original doi:10.1007/BF02220526
  61. ^ Snipe, P. Tessmer; Sommer, H. (tháng 8 năm 1928). “Studies on Botulinus Toxin: 3. Acid Precipitation of Botulinus Toxin”. The Journal of Infectious Diseases 43 (2): 152–60. JSTOR 30083772. doi:10.1093/infdis/43.2.152. 
  62. ^ Lamanna C, McElroy OE, Eklund HW (tháng 5 năm 1946). “The purification and crystallization of Clostridium botulinum type A toxin”. Science 103 (2681): 613–14. Bibcode:1946Sci...103..613L. PMID 21026141. doi:10.1126/science.103.2681.613. 
  63. ^ Burgen AS, Dickens F, Zatman LJ (tháng 8 năm 1949). “The action of botulinum toxin on the neuro-muscular junction”. The Journal of Physiology 109 (1–2): 10–24. PMC 1392572. PMID 15394302. doi:10.1113/jphysiol.1949.sp004364. 
  64. ^ Magoon E, Cruciger M, Scott AB, Jampolsky A (tháng 5 năm 1982). “Diagnostic injection of Xylocaine into extraocular muscles”. Ophthalmology 89 (5): 489–91. PMID 7099568. doi:10.1016/s0161-6420(82)34764-8. 
  65. ^ Drachman DB (tháng 8 năm 1964). “Atrophy of skeletal muscle in chick embryos treated with botulinum toxin”. Science 145 (3633): 719–21. Bibcode:1964Sci...145..719D. PMID 14163805. doi:10.1126/science.145.3633.719. 
  66. ^ Scott AB, Rosenbaum A, Collins CC (tháng 12 năm 1973). “Pharmacologic weakening of extraocular muscles”. Investigative Ophthalmology 12 (12): 924–27. PMID 4203467. 
  67. ^ Scott AB (tháng 10 năm 1980). “Botulinum toxin injection into extraocular muscles as an alternative to strabismus surgery”. Ophthalmology 87 (10): 1044–49. PMID 7243198. doi:10.1016/s0161-6420(80)35127-0. 
  68. ^ a ă Boffey, Philip M. (14 tháng 10 năm 1986). “Loss Of Drug Relegates Many To Blindness Again”. The New York Times. Truy cập ngày 14 tháng 7 năm 2010. 
  69. ^ United States Department of Health and Human Services (30 tháng 4 năm 2009). “Re: Docket No. FDA-2008-P-0061” (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). Bản gốc (PDF) lưu trữ ngày 6 tháng 7 năm 2010. Truy cập ngày 26 tháng 7 năm 2010. Phạm vi công cộng Bài viết này tích hợp văn bản từ nguồn này, vốn thuộc phạm vi công cộng.
  70. ^ Wellman-Labadie O, Zhou Y (tháng 5 năm 2010). “The US Orphan Drug Act: rare disease research stimulator or commercial opportunity?”. Health Policy 95 (2–3): 216–28. PMID 20036435. doi:10.1016/j.healthpol.2009.12.001. 
  71. ^ a ă â Clark RP, Berris CE (tháng 8 năm 1989). “Botulinum toxin: a treatment for facial asymmetry caused by facial nerve paralysis”. Plastic and Reconstructive Surgery 84 (2): 353–55. PMID 2748749. doi:10.1097/01.prs.0000205566.47797.8d. 
  72. ^ a ă Carruthers JD, Carruthers JA (tháng 1 năm 1992). “Treatment of glabellar frown lines with C. botulinum-A exotoxin”. The Journal of Dermatologic Surgery and Oncology 18 (1): 17–21. PMID 1740562. doi:10.1111/j.1524-4725.1992.tb03295.x. 
  73. ^ a ă Keen M, Kopelman JE, Aviv JE, Binder W, Brin M, Blitzer A (tháng 4 năm 1994). “Botulinum toxin A: a novel method to remove periorbital wrinkles”. Facial Plastic Surgery 10 (2): 141–46. PMID 7995530. doi:10.1055/s-2008-1064563. 
  74. ^ a ă “Botulinum Toxin Type A Product Approval Information – Licensing Action 4/12/02”. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 29 tháng 10 năm 2009. Bản gốc lưu trữ ngày 8 tháng 3 năm 2010. Truy cập ngày 26 tháng 7 năm 2010. Phạm vi công cộng Bài viết này tích hợp văn bản từ nguồn này, vốn thuộc phạm vi công cộng.
  75. ^ a ă “Allergan Receives FDA Approval for First-of-Its-Kind, Fully in vitro, Cell-Based Assay for Botox and Botox Cosmetic (onabotulinumtoxinA)”. Allergan. 24 tháng 6 năm 2011. Bản gốc lưu trữ ngày 26 tháng 6 năm 2011. Truy cập ngày 26 tháng 6 năm 2011. 
  76. ^ a ă “In U.S., Few Alternatives To Testing On Animals”. The Washington Post. 12 tháng 4 năm 2008. Truy cập ngày 26 tháng 6 năm 2011. 
  77. ^ Binder WJ, Brin MF, Blitzer A, Schoenrock LD, Pogoda JM (tháng 12 năm 2000). “Botulinum toxin type A (BOTOX) for treatment of migraine headaches: an open-label study”. Otolaryngology–Head and Neck Surgery 123 (6): 669–76. PMID 11112955. doi:10.1067/mhn.2000.110960. 
  78. ^ Jackson JL, Kuriyama A, Hayashino Y (tháng 4 năm 2012). “Botulinum toxin A for prophylactic treatment of migraine and tension headaches in adults: a meta-analysis”. JAMA 307 (16): 1736–45. PMID 22535858. doi:10.1001/jama.2012.505. 
  79. ^ Ramachandran R, Yaksh TL (tháng 9 năm 2014). “Therapeutic use of botulinum toxin in migraine: mechanisms of action”. British Journal of Pharmacology 171 (18): 4177–92. PMC 4241086. PMID 24819339. doi:10.1111/bph.12763. 
  80. ^ “New plastic surgery statistics reveal trends toward body enhancement”. Plastic Surgery. 11 tháng 3 năm 2019. Bản gốc lưu trữ ngày 12 tháng 3 năm 2019. 
  81. ^ Chapman, Paul (10 tháng 5 năm 2012). “The global botox market forecast to reach $2.9 billion by 2018”. Bản gốc lưu trữ ngày 6 tháng 8 năm 2012. Truy cập ngày 5 tháng 10 năm 2012. 
  82. ^ Koirala, Janak; Basnet, Sangita (14 tháng 7 năm 2004). “Botulism, Botulinum Toxin, and Bioterrorism: Review and Update”. Medscape. Cliggott Publishing. Truy cập ngày 14 tháng 7 năm 2010. 
  83. ^ Clostridium botulinum – Public Health Agency of Canada. Phac-aspc.gc.ca (19 April 2011). Retrieved on 6 May 2012.
  84. ^ Fleisher, Lee A.; Roizen, Michael F.; Roizen, Jeffrey (31 tháng 5 năm 2017). Essence of Anesthesia Practice E-Book (bằng tiếng Anh). Elsevier Health Sciences. ISBN 978-0-323-39541-0. 
  85. ^ Baselt RC (2014). Disposition of toxic drugs and chemicals in man. Seal Beach, Ca.: Biomedical Publications. tr. 260–61. ISBN 978-0-9626523-9-4. 
  86. ^ Arnon SS, Schechter R, Inglesby TV, Henderson DA, Bartlett JG, Ascher MS và đồng nghiệp (tháng 2 năm 2001). “Botulinum toxin as a biological weapon: medical and public health management”. JAMA 285 (8): 1059–70. PMID 11209178. doi:10.1001/jama.285.8.1059. 
  87. ^ McAdams D, Kornblet S (2011). “Baader-Meinhof Group (OR Baader-Meinhof Gang”. Trong Pilch RF, Zilinskas RA. Encyclopedia of Bioterrorism Defense. Wiley-Liss. ISBN 978-0-471-68678-1. doi:10.1002/0471686786.ebd0012.pub2. 
  88. ^ “2011 Allergan Annual Report” (PDF). Allergan. Truy cập ngày 3 tháng 5 năm 2012.  See PDF p. 7.
  89. ^ a ă â Walker TJ, Dayan SH (tháng 2 năm 2014). “Comparison and overview of currently available neurotoxins”. The Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology 7 (2): 31–39. PMC 3935649. PMID 24587850. 
  90. ^ “Botulinum Toxin Type A”. Hugh Source (International) Limited. Truy cập ngày 14 tháng 7 năm 2010. 
  91. ^ Petrou, Ilya (Spring 2009). “Medy-Tox Introduces Neuronox to the Botulinum Toxin Arena” (PDF). The European Aesthetic Guide. Bản gốc (PDF) lưu trữ ngày 20 tháng 3 năm 2013. Truy cập ngày 9 tháng 12 năm 2009. 
  92. ^ Schantz EJ, Johnson EA (tháng 3 năm 1992). “Properties and use of botulinum toxin and other microbial neurotoxins in medicine”. Microbiological Reviews 56 (1): 80–99. PMC 372855. PMID 1579114. doi:10.1128/MMBR.56.1.80-99.1992. 
  93. ^ a ă â b “About Botulism | Botulism | CDC”. www.cdc.gov (bằng tiếng en-us). 9 tháng 10 năm 2018. Truy cập ngày 13 tháng 5 năm 2020. 
  94. ^ “Botulism”. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 19 tháng 8 năm 2019. Truy cập ngày 28 tháng 8 năm 2019. 
  95. ^ Licciardello JJ, Nickerson JT, Ribich CA, Goldblith SA (tháng 3 năm 1967). “Thermal inactivation of type E botulinum toxin”. Applied Microbiology 15 (2): 249–56. PMC 546888. PMID 5339838. doi:10.1128/AEM.15.2.249-256.1967. 
  96. ^ Setlow P (tháng 4 năm 2007). “I will survive: DNA protection in bacterial spores”. Trends in Microbiology 15 (4): 172–80. PMID 17336071. doi:10.1016/j.tim.2007.02.004. 
  97. ^ “Fact sheets - Botulism”. World Health Organization. 10 tháng 1 năm 2018. Truy cập ngày 23 tháng 3 năm 2019. 
  98. ^ Capková K, Salzameda NT, Janda KD (tháng 10 năm 2009). “Investigations into small molecule non-peptidic inhibitors of the botulinum neurotoxins”. Toxicon 54 (5): 575–82. PMC 2730986. PMID 19327377. doi:10.1016/j.toxicon.2009.03.016. 
  99. ^ Flanders M, Tischler A, Wise J, Williams F, Beneish R, Auger N (tháng 6 năm 1987). “Injection of type A botulinum toxin into extraocular muscles for correction of strabismus”. Canadian Journal of Ophthalmology 22 (4): 212–17. PMID 3607594. 
  100. ^ “Botulinum toxin therapy of eye muscle disorders. Safety and effectiveness. American Academy of Ophthalmology”. Ophthalmology. Suppl: 37–41. Tháng 9 năm 1989. PMID 2779991. doi:10.1016/s0161-6420(89)32989-7. 
  101. ^ United States Department of Health and Human Services (30 tháng 4 năm 2009). “Re: Docket No. FDA-2008-P-0061” (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). Bản gốc (PDF) lưu trữ ngày 6 tháng 7 năm 2010. Truy cập ngày 26 tháng 7 năm 2010. Phạm vi công cộng Bài viết này tích hợp văn bản từ nguồn này, vốn thuộc phạm vi công cộng.
  102. ^ Giesler, Markus (2012). “How Doppelgänger Brand Images Influence the Market Creation Process: Longitudinal Insights from the Rise of Botox Cosmetic”. Journal of Marketing 76 (6): 55–68. doi:10.1509/jm.10.0406. 
  103. ^ “Botox Cosmetic (onabotulinumtoxinA) Product Information”. Allergan. 22 tháng 1 năm 2014. 
  104. ^ Nayyar P, Kumar P, Nayyar PV, Singh A (tháng 12 năm 2014). “Botox: Broadening the Horizon of Dentistry”. Journal of Clinical and Diagnostic Research 8 (12): ZE25–29. PMC 4316364. PMID 25654058. doi:10.7860/JCDR/2014/11624.5341. 
  105. ^ Hwang WS, Hur MS, Hu KS, Song WC, Koh KS, Baik HS, Kim ST, Kim HJ, Lee KJ (tháng 1 năm 2009). “Surface anatomy of the lip elevator muscles for the treatment of gummy smile using botulinum toxin”. The Angle Orthodontist 79 (1): 70–77. PMID 19123705. doi:10.2319/091407-437.1.  Đã bỏ qua tham số không rõ |doi-access= (trợ giúp)
  106. ^ Gracco A, Tracey S (tháng 5 năm 2010). “Botox and the gummy smile”. Progress in Orthodontics 11 (1): 76–82. PMID 20529632. doi:10.1016/j.pio.2010.04.004. 
  107. ^ Mazzuco R, Hexsel D (tháng 12 năm 2010). “Gummy smile and botulinum toxin: a new approach based on the gingival exposure area”. Journal of the American Academy of Dermatology 63 (6): 1042–51. PMID 21093661. doi:10.1016/j.jaad.2010.02.053. 
  108. ^ “FDA approves Botox to treat chronic migraine” (Thông cáo báo chí). 19 tháng 10 năm 2010. Bản gốc lưu trữ ngày 19 tháng 10 năm 2010. Truy cập ngày 23 tháng 11 năm 2019. Phạm vi công cộng Bài viết này tích hợp văn bản từ nguồn này, vốn thuộc phạm vi công cộng.
  109. ^ Watkins, Tom (15 tháng 10 năm 2010). “FDA approves Botox as migraine preventative”. CNN. 
  110. ^ Dodick DW, Turkel CC, DeGryse RE, Aurora SK, Silberstein SD, Lipton RB, Diener HC, Brin MF (tháng 6 năm 2010). “OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: pooled results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phases of the PREEMPT clinical program”. Headache 50 (6): 921–36. PMID 20487038. doi:10.1111/j.1526-4610.2010.01678.x. 
  111. ^ Ashkenazi A (tháng 3 năm 2010). “Botulinum toxin type a for chronic migraine”. Current Neurology and Neuroscience Reports 10 (2): 140–46. PMID 20425239. doi:10.1007/s11910-010-0087-5. 
  112. ^ Magid M, Keeling BH, Reichenberg JS (tháng 11 năm 2015). “Neurotoxins: Expanding Uses of Neuromodulators in Medicine – Major Depressive Disorder”. Plastic and Reconstructive Surgery 136 (5 Suppl): 111S–19S. PMID 26441090. doi:10.1097/PRS.0000000000001733. 
  113. ^ a ă “Onabotulinum toxin A - Allergan - AdisInsight”. 
  114. ^ Finzi E, Rosenthal NE (tháng 5 năm 2014). “Treatment of depression with onabotulinumtoxinA: a randomized, double-blind, placebo controlled trial”. Journal of Psychiatric Research 52: 1–6. PMID 24345483. doi:10.1016/j.jpsychires.2013.11.006.