Thành viên:Naazulene/Tạo thể keton

Ketogenesis pathway. The three ketone bodies (acetoacetate, acetone, and beta-hydroxy-butyrate) are marked within orange boxes

Tạo thể keton (tiếng Anh: ketogenesis) là quá trình phân giải acid béo thành các thể ketone,^[1]^[2] đóng vai trò như một con đường sản xuất năng lượng thay thế khi nguồn glucose bị giới hạn.^[3] Cụ thể, nó sẽ diễn ra trong những tình huống như nhịn ăn (fasting), khi ngủ, ở người ăn kiêng chế độ Keto và ở một số bệnh lí, ví dụ như bệnh tiểu đường nhiễm toan keton (ketonacidosis)^[4]

Quá trình này diễn ra chủ yếu ở gan, một số nghiên cứu gần đây cho thấy nó còn diễn ra ở tế bào thần kinh đệm để cung cấp năng lượng cho neuron não. ^[5]

Quá trình[sửa | sửa mã nguồn]

Keton sẽ được sản sinh ở ti thể của gan khi đường huyết thấp,^[6] tức là sau khi cơ thể đã dùng hết glucose và glycogen. Khi đó, cơ thể sẽ dùng acid béo để làm nguồn năng lượng thay thế. Trong tình trạng bình thường, acid béo sẽ được phân giải thành acetyl-CoA và acetyl CoA sẽ tham gia chu trình Krebs để chiết xuất năng lượng. Tuy nhiên, trong tình trạng đường huyết thấp, hoạt động của chu trình Krebs kém hiệu quả nên không thể tiêu hao kịp acetyl-CoA. Acetyl-CoA vì vậy sẽ tiếp tục chuyển hóa thành các thể keton để tham gia một con đường chuyển hóa khác. Thêm vào đó, vì số lượng CoA trong gan là có hạn, nên quá trình này cũng đã đồng thời giúp giải phóng CoA để chúng tham gia vào beta oxy hóa.^[7]

ví dụ như khi người ta nhịn ăn.^[4] Nó cũng có thể diễn ra khi không đủ insulin (như ở người tiểu đường type 1 và ít phổ biến hơn là type 2).^[4]

Ở cơ thể khỏe mạnh, sự sản sinh keton diễn ra thường xuyên và được điều hòa bởi protein AMPK - một protein được kích hoạt khi đường huyết thấp và một số yếu tố căng thẳng chuyển hóa khác. Khi AMPK được kích hoạt, sự sản sinh lipid dừng lại, acetyl CoA carboxylase ngừng hoạt động, malonyl-CoA decarboxylase lên nắm quyền, khởi phát quá trình sản sinh keton. Ethanol là một chất ức chế mạnh lên AMPK^[8] nên có thể gây gián đoạn sản sinh keton,^[9] thậm chí khi đường huyết thấp.

Một số tế bào thần kinh đệm cũng có thể sản sinh keton, tuy không hiệu quả bằng gan.^[9]

Depletion of glucose and oxaloacetate can be triggered by fasting, vigorous exercise, high-fat diets or other medical conditions, all of which enhance ketone production.^[10] Deaminated amino acids that are ketogenic, such as leucine, also feed TCA cycle, forming acetoacetate & ACoA and thereby produce ketones.^[1] Besides its role in the synthesis of ketone bodies, HMG-CoA is also an intermediate in the synthesis of cholesterol, but the steps are compartmentalised.^[1]^[2] Ketogenesis occurs in the mitochondria, whereas cholesterol synthesis occurs in the cytosol, hence both processes are independently regulated.^[2]

Các thế keton[sửa | sửa mã nguồn]

Có ba thể keton là:

Acetoacetate

The three ketone bodies, each synthesized from acetyl-CoA molecules, are:

Acetoacetate, which can be converted by the liver into β-hydroxybutyrate, or spontaneously turn into acetone. Most acetoacetate is reduced to beta-hydroxybutyrate, which serves to additionally ferry reducing electrons to the tissues, especially the brain, where they are stripped back off and used for metabolism.
Acetone, which is generated through the decarboxylation of acetoacetate, either spontaneously or through the enzyme acetoacetate decarboxylase. It can then be further metabolized either by CYP2E1 into hydroxyacetone (acetol) and then via propylene glycol to pyruvate, lactate and acetate (usable for energy) and propionaldehyde, or via methylglyoxal to pyruvate and lactate.^[11]^[12]^[13]
β-hydroxybutyrate (not technically a ketone according to IUPAC nomenclature) is generated through the action of the enzyme D-β-hydroxybutyrate dehydrogenase on acetoacetate. Upon entering the tissues, beta-hydroxybutyrate is converted by D-β-hydroxybutyrate dehydrogenase back to acetoacetate along with a proton and a molecule of NADH, the latter of which goes on to power the electron transport chain and other redox reactions. β-Hydroxybutyrate is the most abundant of the ketone bodies, followed by acetoacetate and finally acetone.^[9]

β-Hydroxybutyrate and acetoacetate can pass through membranes easily, and are therefore a source of energy for the brain, which cannot directly metabolize fatty acids. The brain receives 60-70% of its required energy from ketone bodies when blood glucose levels are low. These bodies are transported into the brain by monocarboxylate transporters 1 and 2. Therefore, ketone bodies are a way to move energy from the liver to other cells. The liver does not have the critical enzyme, succinyl CoA transferase, to process ketone bodies, and therefore cannot undergo ketolysis.^[9]^[7] The result is that the liver only produces ketone bodies, but does not use a significant amount of them.^[14]

Sự điều hòa[sửa | sửa mã nguồn]

Sự điều hòa của keton liên quan mật thiết với con đường chuyển hóa acetyl-CoA:

Khi cơ thể có nguồn carbonhydrate dồi dào, tất cả phân tử glucose trải qua đường phân, chu trình Krebs và chuỗi chuyền điện tử để chuyển hóa hoàn toàn thành CO₂. Acetyl-CoA là một chất trung gian của quá trình này. ATP là much đích của quá trình này.
Khi cơ thể có nguồn carbonhydrate thừa mứa, một số phân tử glucose được chuyển hoá hoàn toàn. Số còn lại được dự trữ ở dạng glycogen (một loại carbonhydrate mạch dài) và acid béo. Coenzyme A được tái sử dụng trong bước này.
Khi cơ thể không còn carbonhydrate tự do, nó tìm đến chất béo để lấy năng lượng. Cụ thể, chất béo được phân giải thành glycerol và các acid béo, các acid béo được beta oxy hóa thành các phân tử acetyl-CoA. Các phân tử Acetyl-CoA này có thể tham gia vào chu trình Krebs và sau đó là chuỗi truyền điện tử đề tạo ra ATP. Tuy nhiên, quá trình tân tạo đường đã sử dụng hết một số chất trung gian của chu trình Krebs, nên chu trình Krebs không còn hoạt động hiệu quá nữa. Điều này dẫn đến sự thừa mứa acetyl-CoA. Vì vậy, quá trình sản sinh keton được kích hoạt.

Insulin và glucagon là những hormone chính trong điều hòa sản sinh keton, với insulin là chất điều hòa chủ yếu. Cả hai hormone này đều điều hòa lipase nhạy cảm với hormone (HSL) và acetyl-CoA carbonxylase.

Insulin and glucagon are key regulating hormones of ketogenesis, with insulin being the primary regulator. Both hormones regulate hormone-sensitive lipase and acetyl-CoA carboxylase. Hormone-sensitive lipase produces diglycerides from triglycerides, freeing a fatty acid molecule for oxidation. Acetyl-CoA carboxylase catalyzes the production of malonyl-CoA from acetyl-CoA. Malonyl-CoA reduces the activity of carnitine palmitoyltransferase I, an enzyme that brings fatty acids into the mitochondria for β-oxidation. Insulin inhibits hormone-sensitive lipase and activates acetyl-CoA carboxylase, thereby reducing the amount of starting materials for fatty acid oxidation and inhibiting their capacity to enter the mitochondria. Glucagon activates hormone-sensitive lipase and inhibits acetyl-CoA carboxylase, thereby stimulating ketone body production, and making passage into the mitochondria for β-oxidation easier.^[10] Insulin also inhibits HMG-CoA lyase, further inhibiting ketone body production. Similarly, cortisol, catecholamines, epinephrine, norepinephrine, and thyroid hormones can increase the amount of ketone bodies produced, by activating lipolysis (the mobilization of fatty acids out of fat tissue) and thereby increasing the concentration of fatty acids available for β-oxidation.^[9] Unlike glucagon, catecholamines are capable of inducing lipolysis even in the presence of insulin for use by peripheral tissues during acute stress.

Peroxisome Proliferator Activated Receptor alpha (PPARα) also has the ability to upregulate ketogenesis, as it has some control over a number of genes involved in ketogenesis. For example, monocarboxylate transporter 1,^[15] which is involved in transporting ketone bodies over membranes (including the blood–brain barrier), is regulated by PPARα, thus affecting ketone body transportation into the brain. Carnitine palmitoyltransferase is also upregulated by PPARα, which can affect fatty acid transportation into the mitochondria.^[9]

Pathology[sửa | sửa mã nguồn]

Both acetoacetate and beta-hydroxybutyrate are acidic, and, if levels of these ketone bodies are too high, the pH of the blood drops, resulting in ketoacidosis. Ketoacidosis is known to occur in untreated type I diabetes (see diabetic ketoacidosis) and in alcoholics after prolonged binge-drinking without intake of sufficient carbohydrates (see alcoholic ketoacidosis).^{[cần dẫn nguồn]}

The production and use of ketones can be ineffective in people with defects in the pathway for beta-oxidation, in the genes for ketogenesis (HMGCS2 and HMGCL), for ketolysis (OXCT1, ACAT1). Defects in this pathway can cause varying degrees of inability to cope with fasting. HMGCS2 deficiency, for example, can cause hypoglycemic crises that lead to brain damage, and death.^[4]

Individuals with diabetes mellitus can experience overproduction of ketone bodies due to a lack of insulin. Without insulin to help extract glucose from the blood, tissues the levels of malonyl-CoA are reduced, and it becomes easier for fatty acids to be transported into mitochondria, causing the accumulation of excess acetyl-CoA. The accumulation of acetyl-CoA in turn produces excess ketone bodies through ketogenesis.^[7] The result is a rate of ketone production higher than the rate of ketone disposal, and a decrease in blood pH.^[10] In extreme cases the resulting acetone can be detected in the patient's breath as a faint, sweet odor.

There are some health benefits to ketone bodies and ketogenesis as well. It has been suggested that a low-carb, high fat ketogenic diet can be used to help treat epilepsy in children.^[9] Additionally, ketone bodies can be anti-inflammatory.^[16] Some kinds of cancer cells are unable to use ketone bodies, as they do not have the necessary enzymes to engage in ketolysis. It has been proposed that actively engaging in behaviors that promote ketogenesis could help manage the effects of some cancers.^[9]